Введение

Печень играет центральную роль в метаболизме аммиака. В связи с этим у пациентов с хроническими заболеваниями печени может наблюдаться гипераммониемия. Имеются данные, что у многих пациентов с хроническими заболеваниями печени повышен уровень аммиака в крови при отсутствии клинических признаков печеночной энцефалопатии [1]. Получены экспериментальные данные о стимулирующем влиянии гипераммониемии на звездчатые клетки печени, что может способствовать прогрессированию портальной гипертензии и фиброза в печени [2]. В связи с этим представляет интерес использование результатов определения аммиака в крови для контроля эффективности различных видов лечения [3]. L-орнитин-L-аспартат (LOLA) применяется в лечении хронических заболеваний печени, достоверно снижает уровень аммиака в крови при пероральном приеме. [4, 5, 6, 7, 8].

Целью нашей работы являлась оценка эффективности пероральной формы LOLA при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии.

Материал и методы исследования

Проведено открытое клиническое исследование с целью оценки эффективности препарата LOLA, в которое были включены 37 пациентов (11 мужчин и 26 женщин, средний возраст 42,5±6,8 лет) с хроническими заболеваниями печени (16 — с хроническим вирусным гепатитом «С», 21 – с жировой болезнью печени), исходно повышенным уровнем аммиака в крови, минимальной степенью активности, стадией фиброза 1-2 (по данным эластометрии), находившихся на лечении в поликлинике № 3 г. Хабаровска. Анамнез заболевания составлял от 10 до 25 лет.

Все больные получали LOLA в дозе 3 г per os 3 раза в сутки в течение 4 недель.

Концентрацию ионов аммиака в венозной крови определяли энзиматическим методом (BIOLABO REAGENTS, Франция) (норма = 11-35 мкмоль/л) до и после курса лечения.

Когнитивную функцию исследовали с помощью теста связи чисел (ТСЧ) (норма до 40 секунд) [9] до и после курса лечения.

Группу сравнения составили 17 практически здоровых добровольцев, у которых определяли уровень аммиака в крови и проводили тест связывания чисел.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета программ Microsoft Office 2010 (Excel) и Biostat-2000. Достоверность разности двух средних величин оценивали по t-критерию Стьюдента, в случае повторных измерений использован парный критерий. Различия результатов считали статистически достоверными при уровне значимости p<0,05. Количественные переменные представлены в работе в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения (x±mx).

Результаты исследования и их обсуждение

Уровень аммиака в крови у 17 практически здоровых лиц в группе сравнения составил 24,0±2,5 мкмоль/л и находился в пределах нормы. Уровень аммиака в крови у включенных в исследование 37 пациентов до лечения был повышен до 56,1±6,2 мкмоль/л. Различия показателей аммониемии между этими группами статистически достоверны (p1<0,01). Через 4 недели лечения LOLA уровень аммиака в крови у пациентов с гипераммониемий достоверно снизился до 34,7±4,2 мкмоль/л (p2<0,01) (рис.1).

Время выполнения ТСЧ у всех 17 практически здоровых лиц в группе сравнения составляло менее 40 секунд (35,1 ± 0,4 сек). Время выполнения ТСЧ у всех включенных в исследование 37 пациентов до лечения превышало 40 секунд (59,1±0,7 сек.). Различия показателей времени выполнения ТСЧ между этими группами статистически достоверны (p1<0,001). Через 4 недели лечения время выполнения ТСЧ у пациентов с гипераммониемией достоверно уменьшилось до 39,2±0,5 сек (p2<0,001) (рис. 2).

Удлинение времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд, как правило, выявляется у пациентов с печеночной энцефалопатией [9].

Таким образом, нами установлено, что гипераммониемия наблюдается у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Полученные нами результаты подтверждают данные других авторов [10]. В связи тем, что у всех обследованных нами 37 пациентов с гипераммониемией исходно наблюдалось увеличение времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд, нам представляется целесообразным проведение ТСЧ у больных с хроническими заболеваниями печени на ранних стадиях фиброза. В случае его удлинения свыше 40 секунд целесообразно исследование уровня аммиака в крови. При выявлении гипераммониемии необходимо проведение в течение 4 недель курса лечения пероральной формой LOLA по 1,0 г 3 раза в день с целью нормализации уровня аммиака в крови, улучшения когнитивных функций. Гипераммониемия является ведущим фактором развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, и, возможно, основываясь на полученных экспериментальных данных британских ученных, существенным фактором прогрессирования портальной гипертензии и фиброза печени [5,8,11, 2]. В связи с этим, применение гипоаммониемических средств при хронических заболеваниях печени получает новое дополнительное обоснование. Необходимо дальнейшее изучение клинического значения раннего выявления гипераммониемии и ее коррекции LOLA.

Динамика уровня аммиака в крови

Время выполнения Теста связи чисел

Выводы

Гипераммониемия встречается у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии и сопровождается увеличением времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд. Проведенное в течение 4 недель лечение пероральной формой LOLA снижает уровень аммиака в крови, улучшает показатели теста связывания чисел. Раннее выявление гипераммониемии и ее коррекция LOLA представляет интерес для дальнейших исследований возможности профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, портальной гипертензии и фиброза в печени.

Список литературы

1. Ong J.P., Aggarwal A., Krieger D., Easley K.A., Karafa M.T., Lente F.V., Arroliga A.C., Mullen K.D. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med 2003; 114:188-93.
2. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V., Andreola F., Khetan V., Malago M., Pinzani M., Mookerjee R.P., Rombouts K. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol 2016;64: 823-833.
   Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J., Cordoba J., Ferenci P., Mullen K., Weissenborn K., Wong P. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American association of the study of liver diseases and the European association for the study of the liver. Hepatology 2014; 60:715-34.
3. Бацков С.С., Сухонос Ю.А. Эффективность лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией препаратом «L-орнитина L-аспартат». Клин персп гастроэнтерол гепатол 2015; 1: 37-41.
   Batskov S.S., Sukhonos Yu.A. Efficacy of L-ornithine-L-aspartate in liver cirrhosis with hepatic encephalopathy. Clin persp gastroenterol gepatol 2015; 1: 37-41.
4. Плотникова Е.Ю. Роль L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2013; 2: 1-9.
   Plotnikova Ye.Yu. L-ornithine-L-aspartate in complex treatment of patients with hyperammoniemia. Clin persp gastroenterol gepatol 2013; 2: 1-9.
5. Шульпекова Ю.О., Федосьина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Опыт применения препарата «Гепа-Мерц» в лечении хронической печеночной энцефалопатии. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2005; 6: 17-23.
   Shulpekova Yu.O., Fedosyina E.A., Mayevskaya M.V., Ivashkin V.T. Application of the drug «Hepa-Merz»in the treatment of chronic hepatic encephalopathy. Clin persp gastroenterol gepatol 2005; 6: 17-23.
6. Ong J.P., Oehler G., Kruger-Jansen C., Lambert-Baumann J., Yaunossi Z.V. Oral L-ornithine-L-aspartate improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy: an open-label, prospective, multicentre observational study. Clin Drug Invest 2011; 3:213-20.
7. Stauch S., Kircheis G., Adler G., Beckh K., Ditschuneit H., Gortelmeyer R., Hendricks R., Heuser A., Karoff C., Malfertheiner P., Mayer D., Rosch W., Steffens J. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study. J Hepatol 1998; 28:856-64.
8. Маевская М.В., Федосьина Е.А. Лечение осложнений цирроза печени. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: МЕДпресс-информ; 2012: 64 с.
   Mayevskaya M.V., Fedosyina E.A. The treatment of complications of cirrhosis. Ivashkin V.T., editor. M.: MEDpress-inform; 2012: 64 p.
9. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Уварова О.В., Мациевич М.В. Гипераммониемия у пациентов с заболеваниями печени на доцирротической стадии: возможно ли это? Клин персп гастроэнтерол гепатол 2013; 5: 3-8.
   Bogomolov P.O., BuyeverovA.O., Uvarova O.V., Matsievich M.V. Hyperaamoniemia in Liver disease at precirrhotic stage: it is possible? (Preliminary data of «SMART RADAR» study). Clin persp gastroenterol gepatol 2013; 5: 3-8.
10. Буеверов А.О. Патогенетические основы печеночной энцефалопатии: фокус на аммиак. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2012; 6: 3-10.
    Buyeverov A.O. Pathogenic bases of hepatic encephalopathy: focus on ammonia. Clin persp gastroenterol gepatol 2012; 6: 3-10.

Резюме

Цель исследования. Оценка эффективности пероральной формы LOLA при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии.

Материал и методы. Проведено открытое клиническое исследование с целью оценки эффективности препарата LOLA при лечении 37 пациентов с гипераммониемией при хронических заболеваниях печени, стадией фиброза 1-2.

Результаты. Отмечено положительное влияние лечения на уровень аммиака в крови и время выполнения теста связывания чисел. Уровень аммиака снизился с 56,1 ± 6,2 мкмоль/л через 4 недели лечения LOLA до 34,7 ± 4,2 мкмоль/л (p<0,01), время выполнения ТСЧ — с 59,1 ± 0,7 сек до 39,2 ± 0,5 сек (p<0,001).

Выводы. Гипераммониемия встречается у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии и сопровождается увеличением времени выполнения ТСЧ свыше 40 сек. Проведенное в течение 4 недель лечение пероральной формой LOLA снижает уровень аммиака в крови, улучшает показатели теста связывания чисел. Раннее выявление гипераммониемии и ее коррекция LOLA представляет интерес для дальнейших исследований возможности профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, портальной гипертензии и фиброза в печени.

Е.А. Агеева¹, врач гастроэнтеролог высшей квалификационной категории, КГБУЗ «Городская клиническая поликлиника №3» МЗ Хабаровского края,  Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.
С.А. Алексеенко², доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, sergey.alekseenko@dkb_dv.ru

¹КГБУЗ «Городская клиническая поликлиника № 3» («City clinical polyclinic No.3»), Министерства здравоохранения Хабаровского края
²ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» («Far Eastern State Medical University») Минздрава России

Уважаемые коллеги!

Свежий номер нашего журнала посвящен дерматовенерологии и инфекционным болезням.

В эти дни все обсуждают заявление мэра города Екатеринбурга Евгения Ройзмана о том, что в Екатеринбурге эпидемия ВИЧ.

Превышен 1% барьер инфицированности населения города.

По информации управления здравоохранения администрации в городе зарегистрировано 26693 случая ВИЧ-инфекции. Это составляет 1826 человек на 100 тысяч жителей, то есть 1,8% населения мегаполиса. Иными словами, заражен каждый 50-й. Кроме того, на учете стоят 774 ребенка, из них диагноз подтвержден у 342.

«Это не эпидемия в Екатеринбурге. Это эпидемия в России. Мало того: в Екатеринбурге ситуация такая ровно потому, что у нас очень высокая выявляемость. То есть мы этим занимаемся целенаправленно. У нас сильные медики, у нас очень сильные программы именно по выявлению. В Екатеринбурге обследовано 23% населения. Между тем по России этот показатель не поднимается выше 15%», — сказал Е. В. Ройзман.

В этом номере журнала мы также обращаем внимание на эту проблему. Прекрасная статья С. И. Гончаровой и соавторов (г. Красноярск) посвящена комплаенсу ВИЧ-инфицированных пациентов. По данным авторов, приверженность к лечению зависит от краткосрочных и долгосрочных эффектов терапии. Около 40% исследуемых предпочитают быть постоянно занятыми, «не думать о болезни», замыкаются в себе, что приводит к снижению критики пациентами своего состояния, отказу от диагностических и лечебных манипуляций.

Желаю вам познавательного чтения!

С уважением,
главный редактор и руководитель
проекта «Лечащий Врач»
Ирина Брониславовна Ахметова 

Высокий уровень дерматовенерологической заболеваемости на современном этапе развития человечества объясняется стремительным темпом жизни общества, увеличением эмоциональной нагрузки, требующей огромных нервных и интеллектуальных усилий. Заболеваемость хроническими дерматозами остается важной клинической проблемой, обусловленной высокой распространенностью, ростом тяжелых форм, высоким удельным весом больных, нуждающихся в стационарном лечении, что сопровождается временной, а в ряде случаев стойкой утратой трудоспособности [1–7]. В последние годы оценка качества жизни становится предметом клинического интереса, научных исследований, критерием назначения или коррекции применения лекарственных препаратов. Как известно, заболевания влияют как на физическое состояние индивидуума, так и на психологию его поведения, эмоциональные реакции, часто изменяют его место и роль в социальной жизни. Следовательно, важно получить наиболее полное представление о характере воздействия болезни на важнейшие функции человека, что позволяет сделать метод оценки качества жизни. Данные о качестве жизни дают возможность осуществлять постоянный мониторинг состояния больного и в случае необходимости проводить коррекцию терапии. Оценка качества жизни, сделанная самим больным, является ценным и надежным показателем его общего состояния. Показатели качества жизни наряду с традиционным медицинским заключением, сделанным врачом, позволяют составить полную и объективную картину болезни. Одним из важных разделов оказания специализированной дерматовенерологической помощи является работа стационаров, на которую приходится около 65,0% всех затрат из средств здравоохранения [8–10]. В то же время необходимые для эффективной реструктуризации отрасли сведения об объемах и качестве специализированной дерматовенерологической медицинской помощи, а также внедрение новых управленческих технологий в научной литературе представлены недостаточно [11–14]. В связи с этим исследование качества жизни дерматовенерологических больных, изучение проблемы управления, обеспечивающих обоснованность стационарного лечения и надлежащее качество специализированной медицинской помощи больным дерматозами представляются весьма актуальными и имеют научно-практический интерес.

Целью настоящего исследования было изучение качества жизни как критерия эффективности лечения дерматовенерологических пациентов, находящихся на стационарном лечении, и оценка качества больничной помощи в условиях дерматовенерологического стационара.

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач по оценке эффективности лечения пациентов в условиях стационара нами был использован международный опросник качества жизни MOS-SF-36, в этих целях нами до и после лечения был опрошен 161 больной. При этом проводили наблюдение за лечением больных, получавших лечение в ГАУЗ РККВД МЗ РТ, через определенные сроки в зависимости от нозологии болезней. Опрос осуществлялся среди пациентов, проходивших курс лечения по поводу различных нозологий болезней, с учетом стационарных отделений, в которых получает лечение больной. Пациенты опрашивались до и после лечения, при выписке из стационара. Данная анкета по оценке качества жизни включала 11 пунктов, оценивающих три основные функции: функциональное состояние, ощущение благополучия и общее состояние здоровья, которое соответствует 8 аспектам здоровья. Оценка качества жизни пациентов осуществлялась по сумме баллов по каждому тесту. В данном случае значение шкал варьировало от 0 до 100 баллов. Клинические значения различий определялись по следующей градации отличий: 1) изменения 5–10 баллов — слабые; 2) изменения 10–20 баллов — умеренные; 3) изменения более 20 баллов — очень большие. При этом суммарный максимальный балл для оценки качества жизни пациентов с болезнями кожи был равен 100. Чем ниже балл, тем ниже качество жизни пациентов. Качество лечения пациентов в стационаре оценивалось по разнице баллов в начале и при выписке больного из стационара. Опросник MOS-SF-36 включал следующие разделы: физическое функционирование (PF); ролевое функционирование (RP); боль (Р); общее здоровье (GH); жизнеспособность (VT); социальное функционирование (SF); эмоциональное функционирование (RRE); психологическое здоровье (RE). Ранжирование работы дерматовенерологического стационара проводилось по индикаторным показателям по степени соответствия пяти группам критериев (организации управления медицинской деятельностью, ресурсного обеспечения, качества медицинской помощи, медицинских технологий, результатов медицинской деятельности). Используемые нами индикаторные показатели были объединены в пять групп: 1) индикаторные показатели интегральной оценки организации и управления медицинской деятельностью; 2) индикаторные показатели интегральной оценки ресурсного обеспечения; 3) индикаторные показатели интегральной оценки качества медицинской помощи; 4) индикаторные показатели интегральной оценки медицинских технологий; 5) индикаторные показатели интегральной оценки результатов медицинской деятельности. Индикаторные показатели подбирались таким образом, чтобы учитывались обеспеченность населения медицинскими работниками, их квалификационный уровень, обеспеченность населения больничными койками, больничная летальность, эффективность работы койки, организация палат (отделений) дневного пребывания, заболеваемость среди медицинских работников, охват флюорографическим исследованием, частота расхождения диагнозов: заключительных, в поликлинике и стационаре, показатели социальной, медицинской эффективности и др. Документальной базой проведенного ранжирования по категориям послужили оценки экспертов, которые объективно и комплексно оценивали степень соответствия каждого рабочего места дерматовенерологического стационара критериям качества. Индикаторный показатель оценивался с помощью следующих показателей критерия: соответствовал качеству в 100% случаев, 80–99%, 60–79%, соответствовал качеству в 40–59% случаев. Градации критерия соответствия качеству больничной помощи имели «высокий», «средний», «низкий», «очень низкий» уровень. При этом интегральная оценка при показателях критерия 100%, градация критерия соответствия качеству «высокий» давалась равной 1,0. При наличии соответствия показателю критерия качеству 80–99% градационная оценка составила 0,75. Если показатель критерия в соответствии с нормативами составил 60–79%, при этом градационный критерий был «низким», то интегральная оценка не превышала 0,5. При регистрации показателя соответствия качества в 40–59%, и если градационный критерий был «очень низким», то интегральная оценка качества больничной помощи составила 0,25. В зависимости от значения общего интегрального коэффициента (ОИК) соответствия качества больничной помощи критериям устанавливалась соответствующая категория. Так, высшая категория устанавливалась при значениях ОИК, равных от 1,0 до 0,89; первая категория 0,88–0,77; вторая категория 0,76–0,65; третья категория 0,64–0,53. При значениях ОИК < 0,52 категория не устанавливалась.

Результаты исследования

Под нашим наблюдением находился 161 больной в возрасте от 18 до 75 лет. Проведенный анализ госпитализированной заболеваемости дерматовенерологических больных показал, что значительный процент обследованных составили больные в возрастных группах от 30 до 39 лет (23,6%) и от 50 до 59 лет (21,1%). Распространенный характер течения кожных заболеваний у мужчин регистрировался в 1,9 раза чаще, чем у женщин (65,2% и 34,8% соответственно). Среди обследованных преобладали больные со средним и среднеспециальным образованием (55,9%), пациенты с высшим образованием составили 39,7%. Больные хроническими дерматозами (83 человека), средний возраст которых составил 42,8 ± 0,8 года, имели высокую нервно-психическую нагрузку на рабочем месте в 19,3% случаев, не удовлетворены настоящей работой 34,9% пациентов, у 28,9% больных режим дня не был организован, не соблюдали режим питания 27,7% пациентов, имели неблагоприятный микроклимат на работе 51,8% больных, в плохих жилищных условиях проживали 4,8% обследованных, наследственная отягощенность выявлена у 36,1% больных, заболевание в 45,8% случаев протекало осенью. По данным проведенного исследования, при поступлении на лечение в стационар дерматовенерологические больные по категориям качества жизни имели средний балл 49,8 ± 2,457, на момент выписки — 77,7 ± 1,539 балла (р < 0,001).

При суммарном измерении психологического здоровья (MCS) показатели при поступлении в стационар составляли 46,4 ± 7,039 балла, при выписке 79,1 ± 1,513 балла. Показатели физического функционирования (PF) у пациентов до получения курса лечения составляли 54,7 ± 2,037 балла, после получения курса лечения 81,2 ± 1,759 балла (р < 0,001). Нами также было установлено повышение ролевого физического функционирования (PF) — 48,7 ± 2,125 балла, против 77,1 ± 1,805 балла. Средние показатели качества жизни по шкале общего здоровья (GH) также имели достоверные отличия до и после лечения (45,7 ± 2,073 балла и 74,9 ± 1,738 балла соответственно, р < 0,001). Выявлены достоверные различия по показателям жизнеспособности (VT) у пациентов до лечения и после выписки из стационара — 47,9 ± 2,087 балла и 79,5 ± 1,801 балла соответственно. По средним значениям социального функционирования (SF) имелось достоверное различие: 53,2 ± 2,157 балла против 78,3 ± 1,960 балла соответственно. Ролевое эмоциональное функционирование (RE) также повысилось с 49,3 ± 2,017 балла до 73,9 ± 1,579 балла (p < 0,001). Значение состояния психологического здоровья (MN) наблюдаемых пациентов до и после лечения в стационаре составило 46,4 ± 7,039 балла, против 79,1 ± 1,513 балла (p < 0,001). Следовательно, после проведенного лечения больных в условиях дерматовенерологического стационара за 15–21 день психологическое здоровье (RE) повысилось на 33,0 балла, эмоциональное функционирование (RRE) — на 24,6 балла, социальное функционирование (SF) — на 25,1 балла, жизнеспособность (VT) увеличилась на 31,6 балла, показатель общего здоровья (GH) вырос на 29,2 балла, ролевое функционирование (RP) — на 28,4 балла, физическое функционирование (PF) увеличилось на 26,5 балла, боль (P) снизилась за период лечения на 35,2 балла.

Проведенная нами интегральная оценка качества больничной помощи в ГАУЗ «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер» показала, что в 28% случаев интегральный коэффициент соответствия качества больничной помощи находился в пределах 1–0,89 единицы (высшая категория), в 59% — 0,88–0,77 (первая категория), в 13% случаев качество больничной помощи не превышало 0,76–0,65 единицы (вторая категория). Такие индикаторные показатели рекомендуется нами использовать в работе врача-ординатора стационара, заведующего отделением, заместителя главного врача и главного врача дерматовенерологического стационара для проведения мониторинга деятельности стационара, выявления дефектов в работе и принятия мер своевременного устранения обнаруженных недочетов в деятельности дерматовенерологических стационаров, где они выступают в роли «лакмусовой бумаги», но в то же время позволяют сделать серьезные выводы о деятельности дерматовенерологического стационара и отделения.

Таким образом, оценка качества жизни больных до и после лечения в условиях стационара является важным показателем управления эффективностью оказания больничной помощи дерматовенерологическим больным и позволяет вести мониторинг за качеством жизни больных, получавших лечение в условиях стационара, следовательно, оценить и качество оказания больничной помощи. Результаты исследования также показали, что с помощью индикаторных показателей оценки качества дерматовенерологического стационара можно вести мониторинг за качеством оказания дерматовенерологической помощи, своевременно внести коррективы в работу стационара, оценить деятельность различных структур больницы и рационально управлять стационарной помощью.

Литература

1. Амозов А. М. Система непрерывного улучшения качества оказания специализированной медицинской помощи больным хроническими дерматозами в условиях круглосуточных стационаров. Автореф. … канд. мед. наук. 2012. 23 с.
2. Бильдюк Е. В., Юсупова Л. А. Эффективность лечения больных хроническими дерматозами в условиях дерматовенерологического стационара // Лечащий Врач. 2016. №. 6. С. 31–37.
3. Галиуллин А. Н. Методологические и организационные основы профилактики важнейших не эпидемических заболеваний. Казань, 2004. С. 6–12.
4. Юсупова Л. А., Бильдюк Е. В. Изучение качества жизни дерматовенерологических больных, получавших лечение в условиях стационара // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014. № 9. С. 107–108.
5. Бильдюк Е. В., Юсупова Л. А., Минуллин И. К. Обоснование интегральной оценки качества стационарной дерматовенерологической помощи // Практическая медицина. 2013. № 3. С. 86–90.
6. Бильдюк Е. В., Юсупова Л. А., Минуллин И. К. Изучение качества жизни, как критерия эффективности лечения дерматовенерологических пациентов в условиях стационара // Практическая медицина. 2014. № 8 (84). С. 44–46.
7. Апечкин Н. Н., Галиуллин А. Н., Нуриева Э. Г. Методологическое обоснование подготовки медицинских работников лечебно-профилактических учреждений республики Татарстан к оказанию медицинской помощи в случае возникновения очагов массовых санитарных потерь // Казанский медицинский журнал. 2012. Т. 93. № 2. С. 326–329.
8. Бильдюк Е. В., Юсупова Л. А., Минуллин И. К. Оценка общего интегрального коэффициента соответствия качества больничной помощи / Сб. научных работ V Всероссийского конгресса дерматовенерологов и косметологов. Казань, 2013. С. 9–10.
9. Щепин О. П., Расстегаев В. В. Проблемы правового обеспечения деятельности муниципального здравоохранения // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2011. № 1. С. 21–23.
10. Бильдюк Е. В., Юсупова Л. А., Минуллин И. К. Роль индикаторных показателей качества в оценке уровня оказания специализированной дерматологической помощи больным / Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Казанские дерматологические чтения: синтез науки и практики». Казань, 2014. С. 7–9.
11. Кубанова А. А., Мартынов А. А., Лесная И. Н., Кубанов А. А. и др. Стационарзамещающие технологии в оказании специализированной медицинской помощи больным дерматозами // Вестник дерматологии и венерологии. 2008. № 1. С. 4–22.
12. Бильдюк Е. В., Юсупова Л. А., Минуллин И. К. Новые подходы к управлению качеством медицинской помощи в дерматовенерологическом стационаре/Сборник научных статей Юбилейной Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Инфекции, передаваемые половым путем и репродуктивное здоровье населения. Современные методы диагностики и лечения дерматозов», посвященной 200-летию КГМУ. Казань, 2014. С. 50–57.
13. Ямалеев Р. Г., Губайдуллин З. З., Галиуллин А. Н. Руководство по аккредитации субъектов медицинской деятельности. Казань: Медицина, 1999. 200 с.
14. Юрьев В. К., Харбедия Ш. Д., Хведелидзе М. Г. Оценка удовлетворенности пациентов качеством лечения в условиях областного кожно-венерологического диспансера // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.science-education.ru/111–10196.

Е. В. Бильдюк*
Л. А. Юсупова**^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор

* ГАУЗ РККВД МЗ РТ, Казань
** ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

В связи с постоянным ростом распространенности аллергических болезней и их выраженной тенденцией к более тяжелому течению исследование аллергодерматозов представляется одной из важнейших проблем современной клинической медицины. В структуре аллергических заболеваний значительный удельный вес имеют аллергические болезни кожи, среди которых преобладает атопический дерматит (АтД).

АтД нередко является проявлением атопической болезни — генетически детерминированного иммунопатологического заболевания, характеризующегося способностью организма к выработке высоких концентраций общего и специфических иммуноглобулинов (IgE) в ответ на действие окружающей среды [1]. Кроме того, у больных АтД часто диагностируется неблагоприятный полиморбидный фон — сопутствующие заболевания желчевыводящих путей, дисбиоз кишечника, бронхиальная астма, поллиноз и др.

Хорошо известно, что T-лимфоциты играют ведущую роль в формировании и поддержании как гуморальных, так и клеточных компонентов иммунного ответа в коже. При этом у конституциональных атопиков дифференцировка Th0-лимфоцитов в Th1- и Th2-лимфоциты проходит с преобладанием Th2-типа. Th2-клетки продуцируют интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, которые способствуют формированию очага хронического аллергического воспаления в коже (в частности, за счет стимуляции экспрессии молекул адгезии, управления синтезом специфических IgE-антител В-клетками, усиления миграции эозинофилов и моноцитов, индукции роста Т-клеток и тучных клеток) [1].

Гистоморфологически у больных АтД выявляются акантоз (увеличение числа рядов клеток шиповатого слоя эпидермиса), в дерме — спонгиоз (отек) и периваскулярные инфильтрации из лимфоидных клеток и нейтрофилов, в эпидермисе — гиперкератоз (утолщение рогового слоя) и паракератоз (незавершенное, неполноценное ороговение) [8]. Сказанное дает право предположить, что в результате патофизиологических механизмов у больных АтД образуется тканевая гипоксия. Деструктивное, повреждающее действие гипоксии вызывается не непосредственно низким парциальным давлением кислорода (рО2), а последствиями его снижения (до уровня ниже критического), такими как накопление недоокисленных продуктов, снижение скорости образования АТФ, развитие метаболического ацидоза, накопление фосфатов, нарушение ионного равновесия, изменение мембранного потенциала, повышение проницаемости мембран, структурные изменения в митохондриях, клеточных мембранах, в других органеллах клеток и в кровеносных сосудах микроциркуляторного русла, в тканях (периваскулярный и перицеллюлярный отеки). При нарушении слаженной функции дыхательной цепочки накапливающиеcя ионы водорода оказывают повреждающее действие на мембраны митохондрий, угнетают активность дыхательных ферментов. Накопление восстановителей при гипоксии является причиной активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Именно активация ПОЛ часто является обязательным фактором, обусловливающим патологическую реакцию организма на действие различных повреждающих агентов внешней среды, который к тому же практически всегда проявляется при развитии и прогрессировании заболеваний кожи, легких, крови [2].

Существуют различные методы лечения АтД. Среди них важное место занимает многокомпонентное медикаментозное лечение. Сюда относится применение (в тяжелых случаях) глюкокортикостероидов, инфузионных и симптоматических средств (эуфиллин, диуретики) [7]. В более легких случаях используют преимущественно только противовоспалительную и противотоксическую терапию (антигистаминные препараты, кальций, рутин, пантотенат кальция, сорбенты, гепатопротекторы). Применяют также антимедиаторные препараты (кетотифен), ингибиторы протеиназ (аминокапроновая кислота). В современной терапии АтД значительное место занимают цитокины и интерфероны. В качестве иммуносупрессанта применяют антибиотик с иммуномодулирующим действием — циклоспорин. Для выведения токсинов применяют инфузионную терапию.

С целью получения седативного эффекта используют разнообразные физиотерапевтические методы, в том числе диадинамические токи на паравертебральные симпатические узлы, интраназальный электрофорез димедрола, новокаина, успокаивающие ванны, пунктурную физиотерапию, электросон [7]. В последние годы у детей, страдающих АтД, стала применяться также интервальная нормобарическая гипоксия [11].

Следует отметить, что в современных схемах лечения АтД особое значение придается наружной терапии, в арсенал которой включают противовоспалительные и рассасывающие средства, эпителизирующие и улучшающие трофику вещества, противозудные и смягчающие препараты [6]. По показаниям могут также назначаться наружные антимикробные средства и средства, улучшающие микроциркуляцию. Большое внимание уделяют также топическим глюкокортикостероидным средствам.

К сожалению, следует признать, что аллопатическая терапия не лишена побочных эффектов. Так, применение стероидов, антигистаминных препаратов, не исключающее в целом частых рецидивов заболевания, очень часто вызывает феномен истончения кожи. Нередки также случаи, когда в процессе терапии АтД на кожу «садится» патогенная микрофлора и развивается соответствующий инфекционный процесс. Кроме того, хорошо известно, что большинство антибиотиков, применяемых для его купирования, действуют на организм как иммуносупрессорные факторы и при этом существенно нарушают микрофлору кишечника. Нужно также отметить и то обстоятельство, что даже при использовании фототерапии в небольших дозах вовсе не гарантируется абсолютное отсутствие канцерогенного эффекта. К тому же большинство физиотерапевтических мероприятий не всегда доступны пациентам и не всегда их использование в итоге дает пациенту должный терапевтический эффект.

Вышеописанные подходы в терапии представляются во многом симптоматической коррекцией АтД, поскольку делают акцент на купировании симптомов обострения заболевания и, как показывает практический опыт, даже способствуя переходу АтД в латентную стадию со слабовыраженными ремиссиями, не предотвращают в будущем развития у пациентов более тяжелой клинической картины, отражающей прогрессирование данного патологического процесса. Кроме того, на наш взгляд, аллопатическое лечение АтД совсем не учитывает полиморбидный фон пациента и не оказывает благоприятного влияния на сочетанную патологию, которая очень часто у больных АтД подходит под категорию заболеваний, чрезвычайно трудно поддающихся терапии [4].

Таким образом, чрезвычайно интересен и актуален новый подход в терапии АтД. Сложный этиопатогенез и известные проблемы в общепринятой терапии АтД заставляют искать новые терапевтические подходы к этому патологическому процессу. В свете сказанного наиболее перспективным представляется разработка программы комбинированной терапии с применением комплексных антигомотоксических препаратов инормобарической интервальной гипоксической тренировки (ИГТ).

Антигомотоксические препараты мягко внедряются в иммунологические реакции организма, оказывая иммунорегулирующее действие. Еще Х.-Х. Реккевегом была описана большая защитная система организма [12], которая объединяет ретикулоэндотелиальное звено, механизмы передней доли гипофиза и коры надпочечников, нервно-рефлекторный механизм, детоксикационные функции печени и соединительной ткани. В 1998 г. была открыта и зарегистрирована в качестве одного из механизмов действия комплексных антигомотоксических препаратов иммунологическая вспомогательная реакция, суть которой заключается в уменьшении наиболее важных медиаторов неспецифического воспаления и непрямом ингибировании воспаления посредством регуляторных лимфоцитов (Th3-лим- фоцитов) с антиген-специфическим действием.

Одним из важных механизмов действия антигомотоксических препаратов является их воздействие на матрикс и его компоненты [12]. Структура этого пространства и принципы регуляции определяют эффективность вне- и внутриклеточных каталитических процессов. Важно подчеркнуть, что внеклеточное пространство подчинено тонким регулирующим стимулам со стороны центральной нервной системы и эндокринной системы, которые реализуют свое действие через изменение функционального состояния фибробластов, итогом чего является восстановление и поддержание баланса между процессами фиброгенеза и фибролиза.

Принято считать, что терапия комплексными антигомотоксическими препаратами заключается в восстановлении нарушенных регуляционных процессов в организме, активации функций детоксикации, стимуляции иммунных механизмов защиты [9], что само по себе, несомненно, вызывает большой интерес в их использовании в программах лечения АтД.

В нашем исследовании мы обосновали назначение больным с АтД следующей антигомотоксической терапии. Рекомендовали прием препарата Нервохель (по 1 таблетке 3 раза в день в течение месяца), так как большинство больных АтД связывают обострение заболевания со стрессом.

Комплексный препарат Берберис-Гомаккорд (10 капель 3 раза в день в течение всего курса лечения) нами назначался в качестве регулятора тонуса моче- и желчевыводящих путей на фоне воспалительных заболеваний, который, в частности, рассматривается и как средство для устранения «перегрузок» в иммунной системе при действии неблагоприятных факторов различной природы, в т. ч. и в результате осложнений от аллопатической терапии.

Препарат Хепель (по 1 таблетке 3 раза в день в течение всего курса лечения) применялся в качестве гепатопротектора, обладающего спазмолитическим, желчегонным, противовоспалительным действиями. Гепатопротективный аспект терапии усиливал препарат Гепар композитум (внутримышечно по 1 ампуле 3 раза в неделю на 1-й и 2-й неделе лечения). Данный препарат обладает также выраженным детоксикационным, метаболическим, кератолитическим действием и весьма показан при заболеваниях кожи воспалительного и невоспалительного характера.

Мукоза композитум (внутримышечно по 1 ампуле 3 раза в неделю на 3-й и 4-й неделе терапии) назначался пациентам как средство, обладающее иммуностимулирующим, репаративным, антигеморрагическим действием. Местно мы рекомендовали больным АтД наносить на пораженную область кожи в течение всего курса терапии мазь Камиллен-Сальбе Хель С (3 раза в день) как противовоспалительное и подсушивающее средство.

Для дополнительной активации защитных сил организма пациентов, страдающих АтД, и адаптации организма к гипоксии мы применяли метод нормобарической интервальной гипоксической тренировки, поскольку, как свидетельствует клинический опыт, у больных происходит адекватное усиление всех физиологических систем, функции которых направлены на компенсацию гипоксического состояния [2]. Таким образом, цель работы заключалась в разработке и обосновании комбинированной терапии больных АтД на основе изучения кислородных режимов организма, эффективности интервальной гипоксической тренировки и антигомотоксических препаратов.

Материалы и методы исследований

Обследовано 90 больных АтД, из них 52 — мужчин, 38 — женщин. Возраст 20–45 лет. Пациенты находились в относительной ремиссии, а также в легкой и средней степени тяжести заболевания. Антигомотоксическое и аллопатическое лечение проводилось при легкой и средней степени тяжести, а ИГТ — в ремиссии. У обследованных больных наблюдались ограниченно-локализованные и распространенные поражения кожи.

Проведено клиническое обследование состояния по SCORAD [5], общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, эозинофилы), иммунологический анализ крови (Ig классов A, M, G, E). Определялись показатели внешнего дыхания (ДО, МОД, ЧД), показатели содержания кислорода в выдыхаемом (FeO2) и альвеолярном воздухе (FAO₂); показатели кровообращения и дыхательной функции крови (SaO₂, ЧСС, АД, МОК, УО). По специальным формулам рассчитывались кислородные режимы организма (парциальное давление кислорода, интенсивность, эффективность, экономичность транспорта кислорода на различных путях его продвижения в ткани). Высчитывалось количество потребленного кислорода тканями при аллопатическом, антигомотоксическом лечении, ИГТ тренировки и комбинированном методе лечения. Оценивалось также психофизическое состояние пациентов — тонкая координация движения (лабиринт Торндайка). Обследование пациентов проводилось до и после курсового лечения.

Все обследуемые были разделены на 5 групп. В 1-й группе (n = 20) были здоровые люди. Во 2-й группе (n = 21) пациентам назначали только аллопатическое лечение, традиционно применяемое в стационаре и оказывающее различные терапевтические эффекты:

• антигистаминный, холинолитический, седативный — супрастин 2,0 мл 2% внутримышечно каждый день, 10 дней подряд;
• ферментативный — Мезим форте по 1 драже 3 раза в день перед приемом пищи в течение 21 дня пребывания в стационаре (препарат использовался при имеющейся у пациента недостаточной секреторной и переваривающей способности желудка или кишечника, при хронических панкреатитах, гастритах);
• мембраностабилизирующий, противоаллергический, антигистаминный — кетотифен по 1 мг вечером 3–4 дня, затем 2 мг в сутки (по 1 мг утром и 1 мг вечером);
• противотоксический, противовоспалительный, десенсибилизирующий — натрия тиосульфат 30% — 10,0 мл, внутривенно, 10 дней подряд;
• противовоспалительный, иммуносупрессивный — Дипро­спан — 1,0 мл внутримышечно 1 раз в 2 недели;
• адсорбирующий, детоксикационный, антидиарейный — Уголь активированный 0,5 г — по схеме 1 таблетка на 10 кг веса, в течение недели.

Местная терапия в этой группе пациентов заключалась в нанесении на кожу следующих мазевых форм — Адвантана 0,1% (2 раза в день до исчезновения кожных проявлений) и гидрокортизона 1% (2–3 раза в день по мере необходимости).

Данный метод лечения проводился в стационаре в течение 21–27 дней. В 3-й группе (n = 19) пациентов лечили только антигомотоксическими препаратами. В 4-й группе (n = 15) применялся метод нормобарической интервальной гипоксической тренировки. В 5-й группе (n = 15) проводилось комбинированное лечение, включающее в себя аллопатические препараты, антигомотоксические средства и метод интервальной гипоксической тренировки. Антигомотоксические препараты назначались в течение 21–27 дней в последовательном применении, с учетом их действия на патогенетические звенья заболевания.

Для ИГТ гипоксическая газовая смесь подавалась от аппарата «Гипоксикатор», конвертирующего комнатный воздух в гипоксическую газовую смесь с пониженным содержанием кислорода. Курс ИГТ состоял из 15 ежедневных сеансов. Каждый сеанс включал 5 пятиминутных гипоксических воздействий (вдыхание воздуха с пониженным содержанием кислорода), которые чередовались с нормоксическими интервалами (вдыхание комнатного воздуха с 20,9% О₂) такой же длительности. В курсе ИГТ использовался принцип ступенчатой адаптации к гипоксии: в первые 5 сеансов содержание кислорода подбиралось по результатам гипоксического теста, позволяющего судить о чувствительности организма больных атопическим дерматитом к гипоксии. В последующих первых и затем вторых пяти сеансах содержание О₂ во вдыхаемой газовой смеси снижалось на 1%. Данный метод применялся в течение 15 дней.

Результаты и обсуждение

Результаты проведенных исследований выявили, что все объективные показатели, оценивающие функцию внешнего дыхания, кровообращения, дыхательную функцию крови, кислородные режимы организма у здоровых, находились в пределах физиологической нормы и в большинстве своем превышали фоновые значения, полученные у больных АтД (табл. 1).

При сравнительном исследовании кислородных режимов организма у больных атопическим дерматитом и здоровых испытуемых выявлено, что у больных АтД скорость транспорта кислорода (910,76 ± 94,4 мл/мин) была ниже скорости транспорта кислорода у здоровых людей (1257,46 ± 154,35 мл/мин) на 26,7 ± 2,4% (р < 0,01), что свидетельствует о достоверном снижении парциального давления кислорода в тканях, интенсивности, эффективности и экономичности транспорта кислорода в организме больных АтД.

Установлено, что во 2-й группе пациентов (аллопатическая терапия) после проведенного лечения произошло существенное улучшение кожных покровов. Так, величина индекса «SCORAD общий» в конце терапии уменьшилась более чем в 2 раза (с 62,13 ± 5,31 до 29,15 ± 2,62 балла, р < 0,01). При этом отмечено статистически значимое уменьшение МОД_выд. и ДО, а такие показатели, как ЧД, FЕO₂, FAO₂, незначительно увеличились (p > 0,05). Соответственно достоверно ухудшились показатели минутного объема вдыхаемого и выдыхаемого воздуха, исследуемые в стандартных условиях (Vi stpd, Ve stpd) (табл. 2). Следует отметить, что после проведенного лечения у больных 2-й группы в крови определялась статистически недостоверная тенденция к снижению эозинофилов (6,57 ± 0,98% до 6,0 ± 0,63%), а также в конце курса констатировано незначительное улучшение тонкой координации физических движений.

Изучение кислородных режимов организма при применении аллопатических препаратов выявило уменьшение скорости потребления кислорода (по разнице содержания кислорода в артериальной и смешанной венозной крови) с 234,33 ± 17,47 мл/мин до 199,02 ± 11,64 мл/мин (р < 0,05), что на фоне установленного достоверного снижения показателей функции внешнего дыхания свидетельствовало об отсутствии оптимизирующего влияния стандартного аллопатического лечения на кислородный потенциал организма у больных АтД. Этот факт, на наш взгляд, как раз и следует рассматривать в качестве одной из основных причин, как обусловливающих в этой группе обследованных низкие результаты проводимого психофизиологического теста, так и поддерживающих определенный патоморфологический фон, предрасполагающий к частому рецидивированию АтД на фоне традиционной терапии.

После курса антигомотоксической терапии (3-я группа) у пациентов выявлено статистически значимое увеличение показателей внешнего дыхания (МОД, ДО) по сравнению с их фоновыми значениями, полученными при первичном обследовании (табл. 3).

Нами установлено, что у пациентов, получавших антигомотоксические препараты, на фоне улучшения кожной симптоматики проявляется положительная тенденция к увеличению уровня гемоглобина (Hb) и кислородной емкости крови (КЕК), насыщения кислородом артериальной (SaO₂) и венозной крови (SvO₂), содержания кислорода в артериальной крови (CаО₂), несмотря на незначительную отрицательную динамику со стороны общего количества эритроцитов (Er) (р > 0,05) (табл. 4). Результаты оценки функции внешнего дыхания в 3-й группе, а также сравнительный анализ показателей скорости поступления кислорода в организм пациентов 2-й и 3-й групп показали существенное улучшение потребления кислорода тканями именно при антигомотоксической терапии (рис.).

Клинические наблюдения показали, что антигомотоксические препараты целесообразно применять прежде всего в группе больных атопическим дерматитом подострой, легкой и средней степени тяжести, эритематозно-сквамозной с лихенизацией формы, взрослой фазы.

В 4-й группе больных АтД, лечение которых осуществлялось с применением интервальной гипоксической тренировки, при повторном обследовании зарегистрировано достоверное (р < 0,05) улучшение показателей всех звеньев функциональной системы дыхания, кровообращения, дыхательной функции крови, кислородных режимов организма и тканевого дыхания. Сравнивая скорость поступления кислорода в легкие, альвеолы, скорость транспорта кислорода артериальной и смешанной венозной кровью до и после применения ИГТ, мы также обнаружили статистически значимое улучшение всех показателей. Так, скорость поэтапной доставки кислорода в легкие у пациентов данной группы увеличилась после курса проведенной терапии с 1142,27 ± 145,58 мл/мин до 1422,87 ± 114,8058 мл/мин (р < 0,05). Следует особенно отметить результаты терапии, полученные в пятой группе больных, получавших комбинированное лечение.

Во-первых, только у данной категории обследованных нами отмечена благоприятная динамика со стороны оцениваемых классов иммуноглобулинов — снижение в пределах диапазона нормальных значений IgA и IgM (р < 0,05) и существенное уменьшение уровня превышения нормальных показателей по величинам IgE и IgG (соответственно 588,9 ± 50,79 МЕ/мл и 494,57 ± 30,88 МЕ/мл, р < 0,05; 22,83 ± 1,63 г/л и 16,76 ± 1,85 г/л, р < 0,05, в сравнении с фоновыми величинами). На наш взгляд, динамика отмеченных показателей отражала уменьшение напряженности в гуморальном звене иммунитета, обусловленных более выраженным корригирующим действием комбинированной программы терапии АтД на аллергический фон пациентов.

Во-вторых, сравнивая результаты теста Трондайка во всех обследованных группах пациентов, мы обнаружили наиболее выраженное улучшение психофизиологического статуса пациентов именно в 5-й группе, о чем свидетельствовали как временные показатели тонкой координации движений при «прохождении» лабиринта (уменьшение с 1,56 ± 0,21 до 1,31 ± 0,19 мин, р = 0,002), так и значимое уменьшение ошибок при выполнении тонких координационных движений (с 6,5 ± 0,45 до 4,38 ± 0,07, р = 0,001).

В-третьих, именно в 5-й группе зарегистрированы наиболее благоприятные изменения кислородного обмена у пациентов в конце курсовой терапии. Об этом, в частности, свидетельствуют самые высокие итоговые уровни показателей скорости потребления кислорода тканями в этой группе обследованных (табл. 5), а также величины достигнутых показателей внешнего дыхания (табл. 6) и оценочных критериев состояния системы кровообращения и дыхательной функции крови при повторном обследовании (табл. 7).

Несомненно, что более выраженная коррекция гипоксического состояния в целом в организме пациентов с АтД на фоне проведенной комбинированной терапии имеет самое прямое отношение к оптимизации метаболизма непосредственно в коже. Поэтому именно с корригирующим влиянием комбинированной терапии на состояние функциональной системы дыхания и улучшением кислородных режимов организмов больных мы в первую очередь связываем достигнутые высокие результаты терапии АтД в 5-й группе.

Кроме того, следует особенно подчеркнуть доказанный определенный синергизм всех составляющих в комбинированной тактике лечения атопического дерматита. На наш взгляд, это свидетельствует о целесообразности широкого внедрения в дерматологическую практику холистических принципов терапии, реализуемых в нашем исследовании использованием антигомотоксических препаратов и метода нормобарической интервальной гипоксической тренировки. Не создавая дополнительной токсической нагрузки на организм и воздействуя во многом на фундаментальные процессы прогрессирования АтД, «разрывая» порочные метаболические круги при данном проблемном заболевании, эти терапевтические приемы существенно улучшают состояние кожных покровов, позволяют в большей степени контролировать кожную симптоматику, способствуя более благоприятному противорецидивному течению патологического процесса (табл. 8).

Литература

1. Pоссийский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. Атопический дерматит: наружная терапия. M., 2002.
2. Kолчинская А. 3., Цыганова T. H., Остапенко Л. А. Hормобарическая интервальная гипоксическая тренировка в медицине и спорте. M., 2003.
3. Автоматизированный анализ гипоксических состояний. Cборник трудов. Hальчик–Mосква, 2003.
4. Pеккевег Г.-Г. Гомеопатическая гомотоксикология. M., 2000.
5. Адаскевич B. П. Диагностические индексы в дерматологии. M., 2004.
6. Hестероидные противовоспалительные средства в местном лечении атопического дерматита у детей. Пособие для врачей. M., 2004.
7. Cкрипкин Ю. K., Mордовцев B. H. Kожные и венерические болезни. Pук-во для врачей. M., 1999.
8. Иванов О. Л. Kожные и венерические болезни. Cправочник. M., 1997.
9. Mарьяновский А. А. Гомотоксикология: концепция здоровья и возникновения заболеваний. Антигомотоксическая терапия. M., 1996–1998.
10. Ильенко Л. И., Mарьяновский А. А. Антигомотоксическая терапия и ее место в клинической медицине. Лекции по актуальным проблемам медицины. PГMУ, 2002.
11. Фидаров А. B. Интервальная нормобарическая гипокситерапия атопического дерматита у детей. Автореферат дисс. … к.м.н. M.: PГMУ, 2000.
12. Общая терапия. Cправочник по препаратам «Биологише Xайль-миттель Xеель Гмбх». 2008–2009.

Т. Ф. Шерина*^{, 1}, кандидат медицинских наук
А. А. Марьяновский**, доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

Красный плоский лишай — один из распространенных хронических дерматозов. В последние годы число больных этим дерматозом неуклонно растет. Согласно данным последних публикаций отечественных и зарубежных авторов, красный плоский лишай принято рассматривать как мультифакторное заболевание, в котором участвуют нейроэндокринные, метаболические и иммунные механизмы и при котором эндогенные и экзогенные факторы, наряду с иммунными дефектами, могут играть определенную роль в формировании и характере течения патологического процесса.

Терапия красного плоского лишая является сложной задачей, и один из основных дискутируемых вопросов на сегодняшний день связан с тем, что существующие методы терапии красного плоского лишая в ряде случаев недостаточно эффективны, проводятся длительно и нередко вызывают побочные эффекты [2, 5]. Но нет сомнений в том, что положительный эффект терапии возможен лишь при комплексном и индивидуализированном подходе с учетом формы, стадии и длительности заболевания, локализации и распространенности высыпаний, вовлечения в патологический процесс слизистых оболочек и придатков кожи — волос и ногтевых пластин, выраженности субъективных ощущений и влияния заболевания на качество жизни пациента, предшествующего лечения и его эффективности, а также, безусловно, возраста пациента, его сопутствующих соматических заболеваний и психоэмоционального статуса [1–4].

Перед назначением комплексного лечения крайне важно выявить факторы, которые могли способствовать развитию заболевания, — бытовые и профессиональные вредности, очаги хронической инфекции, стрессовые ситуации, сопутствующие соматические заболевания, а также простудные и вирусные инфекции и по возможности устранить их, от этого будет зависеть успех проводимой терапии и продолжительность ремиссии [2, 4, 6].

Сильнодействующие местные кортикостероиды (мометозона фуроат, клобетазола пропионат) в большинстве случаев являются препаратами первой линии для лечения ограниченных форм красного плоского лишая, включая кожные формы, генитальные и поражения слизистых оболочек полости рта, в том числе и эрозивные [2, 3]. Хотя этот вариант лечения для многих представляется очевидным и может достичь оптимального результата, никаких клинических исследований высокого уровня доказательства относительно данного вида лечения на настоящее время не существует [1, 7]. Исследование, проведенное для изучения безопасности применения 0,1% триамцинолона ацетонида для лечения красного плоского лишая полости рта 3 раза в сутки в течение 3 недель и далее 2 раза в сутки в течение 2 недель, доказало его безопасность и отсутствие системной абсорбции [18].

При гипертрофических формах красного плоского лишая рекомендуются окклюзионные повязки с кортикостероидами II класса. Также возможно введение кортикостероидов внутрь очагов, но данный метод следует применять только при стойких бляшках. Внутриочаговое введение бетаметозона при эрозивных формах красного плоского лишая показало большую эффективность в лечении и отдаленных результатах по сравнению с внутриочаговым введением триамцинолона ацетата [5].

Ряд зарубежных и отечественных авторов находит перспективным применение ингибиторов кальценеврина (такролимус, пимекролимус) в терапии красного плоского лишая в качестве альтернативы топическим кортикостероидам [6]. В рандомизированном исследовании, проведенном F. Gorouhi и соавт. (2007), эффективность 1% крема пимекролимус была сопоставима с 0,1% пастой триамцинолон ацитонида [18]. I. Manousaridis et al. (2013) пришли к заключению, что комбинация ингибитора кальценеврина и топического кортикостерода эффективнее, чем монотерапия препаратами, в отношении и эффективности и побочных эффектов [7]. Такролимус — нестероидный топический иммуносупрессивный препарат, относящийся к группе природных макролидов. Препарат подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как ИЛ-2, ИЛ-3 и ИФН-?), экспрессию рецептора ИЛ-2. В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном в 2016 г., по сравнению топического такролимуса и 0,05% мази клобетазол пропионат при лечении красного плоского лишая полости рта у 68 пациентов ученые пришли к выводу, что 0,1% крем такролимус эффективней топического кортикостероида и может применяться как препарат первой линии [8–10]. Такое лечение может привести к повышению уровня такролимуса в крови, но без клинически значимых побочных эффектов [6]. Побочных эффектов терапии за исключение транзиторного жжения и изменения вкусовой чувствительности не наблюдалось [10]. Положительный эффект был получен также при лечении красного плоского лишая ногтевых пластин при лечении топическим такролимусом после неудачного лечения топическими кортикостероидами. P. Verma и соавт. (2015) с успехом применили топический такролимус в сочетании с дапсоном при лечении пигментной формы красного плоского лишая [11]. Однако в литературе имеются противоречивые данные. Отечественные авторы при изучении эффективности пимекролимуса в качестве средства наружной терапии красного плоского лишая пришли к выводу, что данные средства малоэффективны при лечении дерматоза и наиболее эффективными средствами наружной терапии остаются топические стероиды [12]. В зарубежной литературе также имеются сообщения о канцерогенном действии такролимуса, в связи с чем в настоящее время ведутся дискуссии о режиме дозирования безопасного времени приема препарата [16].

В случаях, когда необходима длительная наружная терапия, альтернативой топическим кортикостероидам может быть также кальципотриол. Кальципотриол — синтетический аналог витамина D, вызывает дозозависимое торможение пролиферации кератиноцитов, ускоряет их морфологическую дифференциацию, обладает противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивалась эффективность кальципотриола 0,05 мг/г по сравнению с мазью бетаметазона 0,1%, наносимой два раза в день в течение 12 недель у пациентов с кожными проявлениями красного плоского лишая, оба препарата оказались одинаково эффективными. M. de Paola и соавт. (2014) привели пример успешного лечения гипертрофической формы красного плоского лишая мазью кальципотриол. D. Bayramg?rler et al. (2002) в своем исследовании наносили мазь, содержащую кальципотриол, 2 раза в сутки на пораженные участки кожи, исключая область гениталий. Полное разрешение высыпаний с развитием поствоспалительной гиперпигментации наблюдалось у 5 из 16 пациентов, частичное разрешение очагов у 4 из 16 пациентов, не было ответа на терапию у 7 из 16 пациентов. Ученые пришли к выводу, что кальципотриол может использоваться при лечении красного плоского лишая, но не как препарат первой линии [15].

Учитывая то, что красный плоский лишай в большинстве случаев сопровождается сильным, порой даже мучительным зудом, лишающим пациента полноценного сна [2], в комплексную терапию часто включают блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов 1-го и 2-го поколения (мебгидролин, клемастин, цетиризин, лоратадин) [1, 4]. Заболевание существенно влияет на качество жизни пациентов и может приводить к развитию тревожно-депрессивных симптомов, что необходимо учитывать при назначении комплексной терапии. Для коррекции психологического статуса, нормализации сна и коррекции зуда применяют анксиолитики (гидроксизин, медазепам, феназепам, афобазол), ноотропы (Тенотен, ноотропил), седативные средства (калия бромид), антиоксидантные средства (Мексидол) [1, 3].

В основе патогенеза красного плоского лишая лежит иммунное воспаление, реакция гиперчувствительности замедленного типа, в связи с этим большинство российских и зарубежных авторов сходятся в едином мнении, что коррекция иммунитета приобретает особое значение при лечении красного плоского лишая [4]. В связи с этим разработаны методы иммуносупрессивной терапии. При распространенных и резистентных формах применяют глюкокортикостероиды в сочетании с производными 4-аминохинолина (гидроксихлорохин, хлорохин). Замечено, что эффективность одновременного назначения этих медикаментов намного выше, чем каждого в отдельности. В терапии больных красным плоским лишаем применяется таблетированная (20–25 мг в пересчете на преднизолон) либо инъекционная форма глюкокортикостероидных препаратов системного действия [2].

Yanan и соавт. (2014), обследовав 150 пациентов с красным плоским лишаем полости рта, выявили, что гидроксихлорохин нормализует повышенный уровень регуляторных Т-клеток в сыворотке крови. Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-?) играет ключевую роль в патогенезе красного плоского лишая [2]. В литературе имеются противоречивые данные относительно терапии красного плоского лишая ингибиторами ФНО-?. Ряд авторов получили положительный терапевтический эффект при лечении различных форм красного плоского лишая ингибиторами ФНО-?, в том числе при поражении ногтевых пластин (адалимумаб, этанерцепт). Но в ряде случаев красный плоский лишай индуцируется приемом ингибиторов ФНО-? по поводу других заболеваний. Заслуживает внимания сообщение P. Hollo (2012). Несмотря на то, что в ряде случаев плоский лишай рассматривается как побочный эффект терапии ингибиторами ФНО-?, в тяжелых резистентных к системным глюкокортикостероидам и ацитретину формах красного плоского лишая ингибиторы ФНО-? (адалимумаб) могут быть эффективны. Andrade и соавт. (2014) в своем исследовании пришли к выводу, что, несмотря на положительный эффект терапии красного плоского лишая с поражением слизистой оболочки полости рта ингибиторами ФНО-?, применение его должно быть ограничено из-за возможности развития серьезных побочных эффектов [22].

В последнее время с положительным клиническим эффектом при резистентных и генерализованных формах красного плоского лишая применяется циклоспорин. Основными клетками-мишенями для циклоспорина А (ЦсА) являются CD4+ T-лимфоциты, активация которых лежит в основе развития иммунного ответа. Препарат угнетает высвобождение гистамина из тучных клеток, снижает активность различных клеточных молекул адгезии, подавляет антигенпрезентирующие клетки. Благодаря иммуносупрессивному действию ЦсА блокирует интерлейкиновое звено иммунных реакций, подавляет секрецию ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-8 и других цитокинов типа ИФН-?, ФНО-?, а также продукцию их на поверхности В-клеток, снижает выработку ИЛ-3 и ИЛ-4 тучными клетками и ИЛ-6 активными моноцитами. По данным ряда зарубежных авторов [23], тяжелые формы красного плоского лишая, резистентные к другим методам терапии, эффективно купируются применением ЦсА. Subrata Malakar и соавт. (2016) с успехом применили циклоспорин А при лечении резистентной к системным глюкокортидоидам и метотрексату формы красного плоского лишая. Препарат применяли в течение 3 месяцев, после отмены рецидивов не наблюдалось. V. C. Ho и соавт. (1990) отметили положительный эффект циклоспорина при лечении генерализованной формы красного плоского лишая, кожный покров очистился через 8 недель терапии. Хорошие результаты были получены при лечении циклоспорином редких форм красного плоского лишая. В зарубежной литературе также имеются данные об успешном применении комбинации циклоспорина и преднизолона. Первичные побочные эффекты ЦсА — нефротоксичность и артериальная гипертензия, поэтому контроль за этими параметрами должен проводиться до проведения лечения, через 2 недели, через месяц и затем каждый месяц во время лечения. Продолжительность применения не должна превышать 6 месяцев [24].

В последние годы в нашей стране достаточно часто применяется отечественный препарат тимодепрессин, обладающий иммунодепрессивным действием. В исследовании, проведенной М. В. Щеткиной в 2010 г., было показано, что тимодепрессин в комплексной терапии красного плоского лишая способствует быстрому разрешению клинических симптомов заболевания, ускоренной нормализации пролиферативных процессов в эпидермисе. После лечения тимодепрессином уровни ФНО-? и ИЛ-4 в сыворотке крови больных имели выраженную тенденцию к нормализации [6]. Также положительный эффект у 60% больных с экссудативно-гиперемической формой и у 47,83% пациентов с эрозивно-язвенной формой красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта и губ наблюдала Ю. П. Глазкова при включении в комплексную терапию тимодепрессина. Переносимость терапии была отличной, что характеризовалось отсутствием побочных реакций, по сравнению с больными, которым проводилась терапия преднизолоном [25]. С. Г. Сапунцова и соавт. после терапии тимодепрессином наблюдали снижение локального оксидативного стресса и нормализацию селенового статуса у больных красным плоским лишаем [26].

В последние десятилетия большое количество исследований посвящено изучению эффективности интерферона и индукторов интерферона в терапии красного плоского лишая. В своем исследовании О. В. Летаева (2010) пришла к выводу, что использование иммунотропного, противовирусного препарата Панавир в комплексной терапии красного плоского лишая способствует клиническому выздоровлению и значительному улучшению у 73,3% пациентов, а также сопровождается снижением дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) на 87,2%, снижением относительного и абсолютного числа CD8+ лимфоцитов, уменьшением содержания циркулирующих Т-лимфоцитов в периферической крови, увеличением периода ремиссии до 7 месяцев у 70% больных. А применение комплексной бальнеохимиотерапии с препаратом Панавир у больных красным плоским лишаем тяжелой степени позволило добиться выздоровления и значительного улучшения у 83,3% пациентов, снижения ДИКЖ на 78,7%, достоверного снижения относительного и абсолютного числа CD8+ лимфоцитов и нормализации содержания NK-клеток, продления периода ремиссии у 90,0% пациентов [27].

Е. В. Тихонова пришла к выводу, что применение в комплексной терапии препарата Реаферон-ЕС липинт позволяет добиться клинического выздоровления у 85% пациентов с классической и у 80% с гипертрофической формой красного плоского лишая, а также повышения активности системы неспецифических факторов защиты, стимуляции второй фазы иммунного ответа [28].

Е. Б. Загородняя (2012) наблюдала положительный эффект в виде клинического выздоровления у 90,6% пациентов с красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта после лечения противовоспалительным и иммунокорригирующим препаратом неовир. Однако ряд отечественных и зарубежных авторов имеют противоположное мнение и описывают в своей в практике случаи экзацербации красного плоского лишая на фоне применения индукторов интерферона и призывают быть осторожными при назначении данных препаратов [29].

Доказана эффективность препарата Глутоксим при распространенной форме красного плоского лишая и хроническом течении заболевания, а также у больных с веррукозной формой [12]. При применении данного препарата наблюдалась нормализация цитокинового статуса, что проявлялось в понижении уровня провоспалительных цитокинов.

Е. С. Васильева (2016) использовала в терапии красного плоского лишая иммуномодулирующий препарат Стемокин и добилась купирования патологического процесса в 71,9% случаев. При терапии Стемокином наблюдалась нормализация интерлейкин-зависимой регуляции иммунного ответа посредством оптимизации соотношения провоспалительных (ФНО-?, ИЛ-12, ИЛ-17, МИФ) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов [4]. В ряде случаев с определенным эффектом при лечении больных красным плоским лишаем применяются тимопоэтины (Тактивин, Вилозен, Тимоптин), обладающие иммуномодулирующим действием.

Наши исследования свидетельствуют об эффективности отечественного иммуномодулирующего препарата Имунофан в составе комплексной терапии при лечении подострой и хронической формы красного плоского лишая. Иммунорегуляторное действие препарата обусловлено влиянием на восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета. В результате исследования нами было обследовано и пролечено 72 пациента. В зависимости от стадии заболевания все больные были разделены на четыре равные группы по 18 человек. Две группы с подострой стадией красного плоского лишая и в период обострения хронической формы получили базисную терапию, включающую десенсибилизаторы, антигистаминные средства и наружно-топический глюкокортикостероид (1% крем мометозона фуроат). Две другие группы, также с подострой формой красного плоского лишая и обострением хронической формы, в дополнение к базисной терапии получали препарат Имунофан по 1,0 мл (50 мкг) через день внутримышечно в течение 10 дней. В ходе проведенного исследования мы пришли к выводу, что разработанный нами метод лечения (патент на изобретение № RU 2564907) способствует клиническому выздоровлению и значительному улучшению у 87,5% пациентов при подострой стадии и 77,3% при хронической стадии красного плоского лишая по сравнению с 64,7% и 61,2% в группах контроля соответственно [30]. В группах, где применялся Имунофан, после лечения была выявлена нормализация показателя CD3+ лимфоцитов, показатель CD4+ и коэффициент Т-хелперы/Т-супрессоры имели тенденцию к снижению. Также наблюдалось достоверное снижение провоспалительных цитокинов ИЛ-1 ? и ФНО-? и иммунорегуляторных цитокинов ИЛ-2 и ИНФ-? как в группе больных подострой, так и при обострении хронической формы красного плоского лишая, получавших в составе комплексной терапии препарат Имунофан, а также снижение уровня адгезивной молекулы sP-селектина в сыворотке крови больных этих групп. ДИКЖ снизился на 83,3% при подострой стадии и 74,7% при хронической стадии. Побочных эффектов в ходе терапии Имунофаном не наблюдалось. Через 6 месяцев после окончания лечения у 88,7% пациентов, получивших в составе комплексной терапии препарат Имунофан, наблюдалась стойкая ремиссия, по сравнению с 63,1% в группах, получивших стандартную терапию [31–33].

Зарубежные авторы с успехом применяют ацитретин при гипертрофической форме (T. J. Jaime и соавт. (2011), A. Alarmi и соавт. (2016)) и резистентной к лечению ладонно-подошвенной форме (Y. P. Zeng и соавт. (2011), B. Solak и соавт. (2015)). Ацитретин обладает антипролиферативным действием, нормализует дифференцировку кератиноцитов, обладает иммуномодулирующим эффектом, уменьшает воспалительную реакцию. Препарат относится к группе ретиноидов — дериватов витамина А. Основываясь на данных литературных обзоров и метаанализов, проведенных в 2014 и 2016 гг. [20, 35], показано, что ацитретин является одним из немногих препаратов для лечения красного плоского лишая, на который был значимо высокий ответ по сравнению с группой плацебо, исследования проводились на большой группе пациентов и согласно клиническим рекомендациям 2015 г. имеют уровень доказательности В [1]. Его применение (30 мг в сутки в течение 8 недель) привело к значительному улучшению у 2/3 пациентов (G. Laurberg и соавт. (1991), T. Shiohara, Y. Kano (2003)). Vazirnia и соавт. (2014) c положительным эффектом в виде полного очищения кожного покрова и отсутствия рецидива после отмены препарата применили ацитретин в дозе 30 мг/сут в течение 3 месяцев при генерализованной форме красного плоского лишая. Авторы рекомендуют применение ацитретина как препарата второй линии при генерализованной форме красного плоского лишая при отсутствии эффекта на системные глюкокортикостероиды. D. J. Lospinoso и соавт. (2013) отметили положительный ответ на лечение ацитретином оверлап-синдрома с красной волчанкой, F. Poon и соавт. (2016) тяжелой эрозивной формы красного плоского лишая в области гениталий, K. Hackl?nder и соавт. (2014) пемфигоидной формы красного плоского лишая, M. L. Musumeci и соавт. (2014) гипертрофической формы красного плосокого лишая и спровоцированных предыдущим лечением циклоспорином керато­акантом, K. Brockow и соавт. (1997) применяли препарат у детей. Однако ряд авторов описывают неудачные случаи лечения ацитретином красного плоского лишая. Тем не менее препарат обладает тератогенным действием и токсичностью, в связи с чем применение его ограничено. Как утверждает R. P. Usatine, M. Tinitigan (2011), системная терапия изотретиноином должна применяться только при тяжелых, резистентных к другим существующим методам лечения формах. S. K. Muthu и соавт. (2016) получили хороший клинический эффект при лечении пигментной формы красного плоского лишая у 83,7% пациентов с использованием низких доз системного изотретиноина (20 мг в сутки) в течение 6 месяцев в качестве монотерапии. По мнению авторов применение низких доз изотретиноина представляется перспективным методом лечения пигментной формы красного плоского лишая, в виде стабилизации и уменьшения пигментации, особенно у пациентов с ограниченными формами красного плоского лишая и стажем заболевания менее 5 лет [34].

Среди новых препаратов заслуживает внимания препарат алитретиноин, который с успехом начали применять зарубежные коллеги для лечения красного плоского лишая. В своем исследовании A. G. Kolios и соавт. (2013) с положительным эффектом применили препарат алитретиноин при красном плоском лишае кожи, слизистой оболочки полости рта и пищевода, когда терапия системным глюкокортикостероидом в комбинации с клобетазолом и пимекролимусом не дала желаемого эффекта и наблюдались побочные эффекты от приема ацитретина. Алитретиноин применялся в дозе 30 мг на протяжении 6 месяцев. Имеются данные о возможности комбинированного применения ретиноидов и ПУВА-терапии (ре-ПУВА). Данная методика представляется достаточно эффективной за счет сочетанного действия и более безопасной в связи со снижением кумулятивной дозы облучения. Однако повышается риск развития гиперпигментации. Альтернативой ре-ПУВА может быть комбинация узкополосной фототерапии с ретиноидами [21].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 52 пациентов с генерализованной формой красного плоского лишая при применении сульфасалазина в дозировке 2,5 мг в течение 6 недель у 82,6% пациентов наблюдалось видимое улучшение по сравнению с 9,6% в группе плацебо. У 31% пациентов наблюдались побочные явления в виде желудочно-кишечных расстройств и головной боли [20, 35].

При резистентных к лечению формах красного плоского лишая возможно применение метотрексата. В ретроспективном исследовании с участием 10 пациентов наблюдалось улучшение в виде регресса высыпаний и уменьшения зуда у всех пациентов в течение 1 месяца лечения при приеме 15–20 мг метотрексата в неделю и лишь у 5% пациентов отмечался рецидив в течение периода наблюдения. По мнению К. Ю. Федотовой низкие дозы метотрексата 10 мг в неделю более эффективны и безопасны. При сравнении метотрексата и мини-пульс-терапии бетаметазоном в группе метотрексата результаты лечения были лучше, но разница не была статистически значимой. Побочные эффекты метотрексата на гематологические параметры и функции печени могли быть предотвращены путем снижения дозы, однако побочные эффекты бетаметазона были неизбежны. Таким образом, авторы пришли к выводу, что метотрексат может быть использован в качестве альтернативного, более безопасного варианта для лечения красного плоского лишая [20, 36].

Есть сообщения о применении талидомида* при резистентной распространенной форме красного плоского лишая. Препарат назначали по 100 мг в день, после отмены препарата наблюдалась полная ремиссия в течение трех месяцев. Согласно L. Zhang и соавт. (2014), наблюдавшим пациента с оверлап-синдромом с красной волчанкой, который в течение 19 лет применял талидомид без существенных побочных эффектов, при применении талидомида в дозе менее 100 мг в сутки возможно избежать самых частых побочных эффектов талидомида в виде периферической невропатии запоров, онемения, седативного эффекта. Но не стоит забывать о тератогенном действии препарата и назначать препарат с осторожностью женщинам репродуктивного возраста и только в случаях неэффективности других методов терапии.

Как альтернативная терапия, особенно при эрозивно-язвенных формах красного плоского лишая полости рта, может применяться метронидазол. Впервые положительный эффект метронидазола наблюдался у пациентов с красным плоским лишаем кожи и полости рта, получавших лечение метронидазолом по поводу лямблиоза. Из 49 пациентов, получавших метронидазол в дозе 250 мг каждые 8 часов в течение трех месяцев, у 73,47% наблюдалось полное или частичное улучшение патологического процесса [37].

Проспективное открытое исследование итраконазола в дозе 200 мг два раза в день в течение одной недели каждого месяца в течение трех месяцев у 16? пациентов с тяжелой формой красного плоского лишая показало полное прекращение новых поражений у 77,7% пациентов, полное устранение зуда у 55,55% пациентов и полное уплощение поражения у 33,33% пациентов. Механизм действия, как полагают, связан с иммуномодулирующим действием итраконазола. Одно плацебо-контролируемое исследование показало эффективность гризеофульвина для лечения красного плоского лишая. При лечении красного плоского лишая достаточно широко применяются немедикаментозные методы лечения. При распространенных формах красного плоского лишая в ряде случаев фототерапию можно рассматривать как препарат выбора. Так, UVB (узкополосная 311 нм и широкополосная 280–320 нм) и ПУВА-терапия (псорален + UVA 320–400 нм) доказала свою высокую эффективность в лечении распространенных форм красного плоского лишая [7, 21].

ПУВА-терапия включает в себя использование фотоактивного вещества совместно с облучением кожи длинноволновым ультрафиолетовым излучением, данный метод широко используется начиная с 1970-х годов. Согласно систематическому обзору и метаанализу, проведенному в 2015 г., в нерандомизированных контролируемых испытаниях ПУВА-терапия имела сравнимую эффективность с ПУВА-ванной и узкополосной УФ-В-терапией [20]. Длительность ПУВА-терапии составляет в среднем 10–12 недель, для узкополосной фототерапии — 8–9 недель. Исследование сравнения ПУВА-фотохимиотерапии с NB-UVB-фототерапией показало, что ПУВА-фотохимиотерапия привела к более быстрому первоначальному ответу, но после среднего периода наблюдения 20,5 месяцев не было никакой разницы между этими двумя группами в отношении отдаленных результатов [7].

Solak и соавт. получили положительный ответ у 2/3 пациентов с генерализованной формой красного плоского лишая на узкополосную УФ-В-терапию. Эффективность ее основана на индукции Т-клеточного апоптоза. По данным одних авторов эффективность узкополосной УФ-В-терапии выше, по мнению других авторов ниже, чем ПУВА-терапии, но более безопасна, легче переносится и имеет меньший риск онкогенеза благодаря более низким кумулятивным дозам. Но в то же время в литературе встречаются сообщения об индукции красного плоского лишая после ПУВА-терапии. Одно ретроспективное исследование 50 пациентов с генерализованной формой красного плоского лишая, которые лечились с широкополосной и узкополосной УФ-B (NB-UVB) фототерапией, показало полные ответы у 70% пациентов, получающих лечение широкополосным, и у 85% пациентов на NB-UVB-лечение. Представляют интерес данные рандомизированного исследования, проведенного Fariba Iraji и соавт. (2011), в котором сравнили терапию системными кортикостероидами и узкополосной УФ-В-терапией и выявили большую эффективность последней. В большинстве случаев рекомендуется комбинация фототерапии с топическими кортикостероидами (мометазон фуроат) на протяжении 4 недель. Это метод выбора для лечения распространенных форм красного плоского лишая [7].

А. А. Шахнович (2012) в своей работе применила комплексное лечение с применением сочетанной узкополосной средневолновой (311 нм) и широкополосной длинноволновой (320–400 нм) ультрафиолетовой терапии и доказала ее эффективность по сравнению с узкополосной терапией с длиной волны 311 нм. После курса сочетанной терапии наблюдалась нормализация уровня экспрессии генов ?-дефенсина (HBD-2) и toll-подобных рецепторов второго типа (TLR2) в очагах пораженной кожи и содержания нейтрофильных дефенсинов (HNP1–3) в сыворотке крови. Высокая терапевтическая эффективность комбинированного метода была получена при применении сочетанной ультрафиолетовой терапии (УФ-В-/УФ-А-терапия) по схеме на фоне стандартного медикаментозного лечения [38].

А. В. Молочков и соавт. (2016) с хорошим клиническим эффектом применяли экстракорпоральную фотохимиотерапию — метод адоптивной иммунотерапии. Метод обладает удовлетворительной переносимостью и в комплексном лечении типичных и атипичных форм красного плоского лишая, а также резистентных форм и позволяет добиться положительного клинического эффекта и длительной ремиссии [39].

Лазеротерапия используется как метод поверхностного облучения в сочетании с общепринятой схемой лечения красного плоского лишая. Включение в схему традиционного лечения лазеротерапии имеет ряд преимуществ: выраженное противовоспалительное и противоотечное действие, стимуляция микроциркуляции, улучшение обмена веществ, оптимизация заживления, анальгезирующее действие. C. S. Dillenburg и соавт. (2014) в своем исследовании сравнили эффективность лазерного облучения диодным лазерным аппаратом InGaAlP и 0,05% геля пропионат клобетазола при лечении атрофической и эрозивной разновидностей красного плоского лишая. В результате доказали более высокую эффективность лазерного облучения. Другие данные были получены авторами, которые сравнили эффективность 0,1% крема триамцинолон ацетонида и низкочастотного лазера и пришли к выводу, что топический стероид более эффективный метод лечения больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта, а низкочастотная лазерная терапия может использоваться как альтернативный метод при противопоказаниях к топическим стероидам [40].

Л. Р. Плиева (2005) установила, что применение кислородно-озоновой терапии в комплексном лечении больных красным плоским лишаем обладает выраженной клинической эффективностью у 96% больных красным плоским лишаем и оказывает выраженное иммуномодулирующее воздействие на основные иммунные показатели: снижение до нормальных значений повышенных показателей Т-хелперов, естественных киллеров, иммунореактивного инсулина, реакции бластной трансформации лимфоцитов, ХЛ, ИФН-? и ИЛ-4 в 92–100% случаев, повышение до нормальных значений сниженных показателей Т-киллеров и фагоцитоза в 100% случаев [41].

Таким образом, на основании проведенного анализа отечественной и зарубежной литературы можно сделать вывод, что на сегодняшний день существует множество методик лечения красного плоского лишая, но нет единого общепринятого метода, который будет отвечать критериям эффективности, безопасности и обеспечивать продолжительную ремиссию. Тем не менее очевидно, что большинство современных методов лечения, учитывая патогенез заболевания, направлено на коррекцию нарушений иммунного статуса у больных красным плоским лишаем. Отсюда напрашивается вывод, что иммуномодулирующая терапия на сегодняшний день играет важную роль в лечении данной патологии. В связи с этим поиск и изучение эффективного и безопасного препарата, обладающего иммуномодулирующей активностью, представляется перспективным и актуальным.

Литература

1. Олисова О. Ю., Чикин В. В., Минеева А. А. Красный плоский лишай. Клинические рекомендации. 2015. 15 с.
2. Хайретдинова К. Ф., Юсупова Л. А. Современный взгляд на проблему красного плоского лишая // Лечащий Врач. 2015. № 7. С. 61–65.
3. Молочкова Ю. В. Красный плоский лишай и лихеноидные дерматозы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 200 с.
4. Васильева Е. С. Обоснование клинической эффективности мононатриевой соли изолейцил-глутамил-триптофана у больных красным плоским лишаем. Автореф. … дис. к.м.н. М., 2016. 23 с.
5. Liu C., Xie B., Yang Y., Lin D., Wang C., Lin M., Ge L., Zhou H. Efficacy of intralesional betamethasone for erosive oral lichen planus and evaluation of recurrence: a randomized, controlled trial // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013. 116 (5). Р. 584–590.
6. Samycia M., Lin A. N. Efficacy of topical calcineurin inhibitors in lichen planus // J Cutan Med Surg. 2012. 16 (4). Р. 221–229.
7. Manousaridis I., Manousaridis K., Peitsch W. K., Schneider S. W. Individualizing treatment and choice of medication in lichen planus: a step by step approach. 2013. 11 (10). Р. 981–991.
8. Hettiarachchi P. V., Hettiarachchi R. M., Jayasinghe R. D., Sitheeque M. Comparison of topical tacrolimus and clobetasol in the management of symptomatic oral lichen planus: A double-blinded, randomized clinical trial in Sri Lanka // J Investig Clin Dent. 2016. 15. 122–137.
9. Chamani G., Rad M., Zarei M. R., Lotfi S., Sadeghi M., Ahmadi Z. Efficacy of tacrolimus and clobetasol in the treatment of oral lichen planus: a systematic review and meta-analysis // Int J Dermatol. 2015. 54 (9). Р. 996-10-04.
10. Guo C. L., Zhao J. Z., Zhang J., Dong H. T. Efficacy of Topical Tacrolimus for Erosive Oral Lichen Planus: A Meta-analysis // Chin Med Sci J. 2015. 30 (4). Р. 210–217.
11. Hideyuki Ujiie, Akihiko Shibaki, Masashi Akiyama. Hiroshi Shimizu. 2010. Р. 108–110.
12. Verma P., Pandhi D. Topical Tacrolimus and Oral Dapsone Combination Regimen in Lichen Planus Pigmentosus // Skinmed. 2015. 13 (5). Р. 351–354.
13. Morita M., Asoda S., Tsunoda K., Soma T., Nakagawa T., Shirakawa M., Shoji H., Yagishita H., Nishikawa T., Kawana H. The onset risk of carcinoma in patients continuing tacrolimus topical treatment for oral lichen planus: a case report // Odontology. 2016, Jul 1.
14. Becker J. C., Houben R., Vetter C. S., Br?cker E. B. The carcinogenic potential of tacrolimus ointment beyond immune suppression: a hypothesis creating case report // BMC Cancer. 2006. Jan 1. Р. 116–117.
15. De Paola M., Fimiani M., Batsikosta A., Pisani C., Bilenchi R. Unilateral hypertrophic lichen planus successfully treated with topical calcipotriol // G Ital Dermatol Venereol. 2014. 149 (2). Р. 274–276.
16. Хайретдинова К. Ф., Юсупова Л. А. Этиопатогенетические аспекты красного плоского лишая. Сборник научных статей конференции «Современная дерматовенерология: проблемы и решения». 2015. С. 163–174.
17. Хайретдинова К. Ф., Юсупова Л. А. Исследование клинико-иммунологических и психологических расстройств больных красным плоским лишаем // Актуальные направления научных исследований: от теории к практике. 2015. № 3. С. 87–90.
18. Ramadas A. A., Jose R., Arathy S. L., Kurup S., Chandy M. L., Kumar S. P. Systemic absorption of 0,1% triamcinolone acetonide as topical application in management of oral lichen planus // Indian J Dent Res. 2016. 27 (3). Р. 230–235.
19. Юсупова Л. А., Ильясова Э. И. Красный плоский лишай: современные патогенетические аспекты и методы терапии // Практическая медицина. 2013. № 3. С. 13–17.
20. Fazel N. Cutaneous lichen planus: A systematic review of treatments // J Dermatolog Treat. 2015. Jun; 26 (3). Р. 280–283.
21. Федотова К. Ю., Жукова О. В., Круглова Л. С., Птащинский Р. И. Красный плоский лишай: этиогогия, патогенез, клинические формы, гистологическая картина и основные принципы лечения // Клиническая дерматология и венерология. 2014. № 6. С. 9–19.
22. Andrade P., Lopes S., Albuquerque A., Os?rio F., Pardal J., Macedo G. Oral Lichen Planus in IBD Patients: A Paradoxical Adverse Effect of Anti-TNF-? Therapy // J Calif Dent Assoc. 2014. Vol. 42. № 3. P. 165–170.
23. Paquet P., Pierard G. E. Severe chronic actinic dermatitis treated with cyclosporine: 2 cases // Ann. Dermatol. Venereol. 2001. 128 (1). Р. 42–45.
24. Гаранян Л. Г., Авагян Д. В. Циклоспорин А в дерматологии // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2014. № 5. С. 8–16.
25. Глазкова Ю. П. Иммуносупрессивная терапия в комплексном лечении красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта и губ. Автореф. … дис. к.м.н. М. 2013. 21 с.
26. Сапунцова С. Г., Лебедько О. А., Ковальский Ю. Г., Козулин Е. А., Тимошин С. С. Биогенез свободных радикалов и селеновый статус у больных красным плоским лишаем и атопическим дерматитом // Дальневосточный медицинский журнал. 2010. № 4. С. 92–95.
27. Летаева О. В. Клинико-патогенетическая характеристика больных красным плоским лишаем и обоснование терапии. Автореф. … дис. к.м.н. Екатеринбург. 2012. 21 с.
28. Тихонова Е. В. Клинико-патогенетическое обоснование иммуномодулирующей терапии красного плоского лишая. Автореф. … дис. к.м.н. М., 2012. 23 с.
29. Areias J., Velho G. C., Cerqueira R. et al. Lichen planus and chronic hepatitis C: Exacerbation of the Lichen under interferon-alpha 2 a therapy // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996. 8. Р. 825–828.
30. Юсупова Л. А., Хайретдинова К. Ф. и др. Патент на изобретение № 2564907 от 10. 09. 2015. Способ лечения больных красным плоским лишаем.
31. Хайретдинова К. Ф., Юсупова Л. А. Клинический случай кольцевидной формы красного плоского лишая // Практическая медицина. 2016. № 4. Т. 2. С. 158–160.
32. Юсупова Л. А., Хайретдинова К. Ф. Изучение влияния клеточного и цитокинового иммунитета на клиническое течение красного плоского лишая. Сборник тезисов научных работ «XVI всероссийский съезд дерматовенерологов и косметологов». М., 2016. С. 46–47.
33. Хайретдинова К. Ф., Юсупова Л. А. Изучение цитокинового профиля больных красным плоским лишаем // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17. № 3s. С. 126–127.
34. Muthu S. K., Narang T., Saikia U. N., Kanwar A. J., Parsad D., Dogra S. Low-dose oral isotretinoin therapy in lichen planus pigmentosus: an open-label non-randomized prospective pilot study // Int J Dermatol. 2016. 55 (9). Р. 1048–1054.
35. Atzmony L., Reiter O., Hodak E., Gdalevich M., Mimouni D. Treatments for Cutaneous Lichen Planus: A Systematic Review and Meta-Analysis // Am J Clin Dermatol. 2016. Feb; 17 (1). Р. 11–22.
36. Hazra S. C., Choudhury A. M., Asaduzzaman A. T., Paul H. K. Adverse outcome of methotrexate and mini pulse betamethasone in the treatment of lichen planus // Bangladesh Med Res Counc Bull. 2013. Apr; 39 (1). Р. 22–27.
37. Rasi A. et al. Efficacy of oral metronidazole in treatment of cutaneous and mucosal lichen planus // J Drugs Dermatol. 2010. Р. 11–15.
38. Шахнович А. А. Комплексная оценка эффективности применения сочетанной ультрафиолетовой терапии у больных красным плоским лишаем. Автореф. … дис. к.м.н. М., 2012. 21 с.
39. Молочков В. А., Кильдюшевский А. В., Молочков А. В. Фотоферез в дерматовенерологии. М.: БИНОМ, 2014. 152 c.
40. El Shenawy H. M., Eldin A. M. A Comparative Evaluation of Low-Level Laser and Topical Steroid Therapies for the Treatment of Erosive-Atrophic Lichen Planus // Open Access Maced J Med Sci. 2015. 15; 3 (3). Р. 462–466.
41. Плиева Л. Р. Кислородно-озоновая терапия в комплексном лечении больных красным плоским лишаем (клинико-лабораторное исследование). Автореф. … дис. к.м.н. М., 2005. 23 с.

К. Ф. Хайретдинова
Л. А. Юсупова¹, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

* Препарат в РФ не зарегистрирован.