Лечение атопического дерматита (АтД) представляет значительный вызов профессиональной компетенции врачей многих специальностей — дерматологов, аллергологов-иммунологов, терапевтов, педиатров и др. АтД — хроническое заболевание, начинающееся в раннем детском возрасте, нередко продолжающееся в течение всей жизни и характеризующееся стадийностью развития воспалительного процесса кожи. Это одно из наиболее распространенных заболеваний, встречающееся во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах. На основании представления о вариантах протекания кожного процесса при АтД сформулирован основной принцип его лечения — ступенчатость терапии: каждая ступень соответствует тяжести протекания заболевания и является дополнением к следующей [1]. Соблюдение этого принципа и патогенетически обоснованный характер лечения позволяют предотвратить обострения кожного процесса у больных с АтД, а также переход кожного процесса в более тяжелую стадию течения. Однако остается неясным, почему у некоторых пациентов с первоначальной легкой и средней степенью тяжести АтД, невзирая на адекватное лечение, высокий уровень комплаентности к нему и тщательно соблюдаемые рекомендации по профилактике, кожный процесс, тем не менее, прогрессирует.

В докладе «Организация оказания специализированной помощи по профилю «Дерматовенерология» в РФ в 2015 г.» на XVI съезде дерматовенерологов и косметологов в июне 2016 г. главный внештатный специалист по дерматовенерологии и косметологии Минздрава России академик РАН А. А. Кубанова привела следующие цифры: заболеваемость АтД среди взрослого населения РФ составляет 152,7 на 100 тысяч населения, при этом на постоянном диспансерном наблюдении находятся менее трети пациентов с АтД (32%). С профилактическими целями к врачам обращаются 41% больных, что с точки зрения современных тенденций в медицине абсолютно недостаточно. Министр здравоохранения РФ В. И. Скворцова в выступлении на медицинской смене молодежного форума «Территория смыслов» в августе 2016 г. подчеркнула, что медицина XXI века обязана быть, во-первых, персонализированной и предиктивной, т. е. учитывать особенности строения генома каждого человека, обуславливающие уникальный белковый спектр каждого организма; во-вторых, профилактической, т. е. предполагающей в первую очередь сопровождение здоровых людей, а не лечение больных. В-третьих, предполагается первоочередное развитие фармакогенетического направления, обеспечивающего индивидуализированный выбор препаратов и их доз для каждого больного внутри стандартных подходов, основанный на определении индивидуальной генетической предрасположенности.

Очевидно, что значение каждого из факторов мультифакториального патогенеза АтД может быть разным для каждого больного. Следовательно, патогенетически обоснованные системы лечения и профилактики, в соответствии с современными тенденциями в медицине, обязаны быть персонализированными и учитывать степень важности того или иного патогенетического фактора для каждого конкретного больного АтД. Таким образом, основой оптимального персонализированного лечебного подхода и индивидуальной системы профилактики обострений АтД, учитывающих основные патогенетические факторы заболевания, являются молекулярно-генетические исследования.

Среди определенных к настоящему времени групп «генов-кандидатов», определяющих развитие АтД, наибольший интерес представляют изменения нуклеотидной последовательности в генах белков цитокиновой сети, в частности в генах интерлейкинов-4, 10, 13 (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13), приводящих к формированию предрасположенности к аллергическим заболеваниям, в том числе к АтД, путем взаимодействия со своими рецепторами на В-клетках и активации синтеза иммуноглобулина Е (IgE). ИЛ-4 является ключевым цитокином, необходимым для дифференцировки Т-хелперов второго типа (Th2) и продукции IgE. ИЛ-4 подавляет продукцию интерферона гамма и иммунный ответ по Th1-типу, способствует синтезу IgЕ. Кроме того, он стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, т. е. клеточную инфильтрацию, характерную для развития поздней фазы атопической реакции. При наличии островоспалительных изменений в участках кожного поражения определялось повышение продукции ИЛ-4 [2]. ИЛ-13 функционально и структурно сходен с ИЛ-4 и опосредует ряд физиологических изменений (повышение уровня IgE, увеличение числа эозинофилов, тучных клеток и др.), которые происходят в тканях при аллергическом воспалении. ИЛ-13 принимает участие в дифференцировке Th0-лимфоцитов в Th2 в период развития эффективной фазы аллергического воспаления. ИЛ-13 тормозит продукцию провоспалительных медиаторов макрофагами и моноцитами, таких как простогландины, реактивные формы кислорода, оксид азота. Таким образом, определение сывороточных уровней ИЛ-4 и функционально и структурно сходного с ним ИЛ-13 у больных с различными иммунологическими вариантами АтД может способствовать пониманию их роли в патогенезе заболевания у каждого конкретного больного, в частности, при IgE-зависимом варианте течения АтД. Основной функцией иммунорегуляторного ИЛ-10 является защита ткани от повреждения при воспалении. ИЛ-10 подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами 1-го типа, контролируя таким образом баланс Тh1/Тh2 и осуществляя регуляцию воспалительного ответа по принципу отрицательной обратной связи. ИЛ-10 индуцирует терминальную дифференцировку В-клеток в плазмоциты, обусловливая аллергическую реактивность организма [3]. У больных АтД с повышенным уровнем ИЛ-10 в коже отмечается ослабление противоинфекционной защиты вследствие снижения содержания антимикробных пептидов [4] и, следовательно, повышается риск развития инфекционных осложнений на коже больных АтД.

Продукция цитокинов кодируется генами, в которых часто определяются однонуклеотидные замены (single nucleotide polymorphism, SNP). Эти генетические вариации вносят важный вклад в индивидуальные особенности иммунного ответа и течение иммунозависимых заболеваний. Некоторые из известных SNP генов цитокинов располагаются в регуляторных участках генов и могут напрямую влиять на их транскрипционную активность и, как следствие, концентрацию данного цитокина в плазме крови [5, 6]. Показано, что полиморфизм в различных участках генов рецепторов для цитокинов оказывает влияние на продукцию соответствующего белка, что может обуславливать изменение действия цитокинов [7]. В ряде исследований, проведенных в различных популяциях, выявлено сцепление аллергических заболеваний с хромосомной областью 5q31–33 [8], в которой локализован кластер Th2, в том числе гены ИЛ-4 и ИЛ-13, участвующие в развитии IgE-опосредованного воспаления [9]. Выявлена ассоциация замен в промоторной области гена ИЛ-10 с развитием АтД у детей в Корее, что, возможно, обуславливает повышенную продукцию ИЛ-10 [10]. Однако сведения об исследованиях полиморфизмов генов ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 у пациентов с АтД в России недостаточны.

Таким образом, известно, что изменения нуклеотидной последовательности генов, кодирующих цитокины-регуляторы развития аллергического воспалительного процесса, приводят к нарушениям иммунных реакций и формированию предрасположенности к аллергическим заболеваниям, в частности АтД. Молекулярно-генетические исследования АтД последних лет значительно расширили знания о генетических факторах, обусловливающих наследственную предрасположенность к данному заболеванию, и позволили рассматривать АтД как патологию, обусловленную реализацией фенотипа, т. е. проявлением генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов. Значение цитокинов и, в частности, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 в развитии иммунного воспаления при АтД показано достаточно доказательно.

Очевидно, что способность оказывать влияние на факторы иммунопатогенеза АтД определяет эффективность метода лечения. Тенденция к ремиссии кожного процесса у больных АтД в летнее время и обострения заболевания в осенне-зимний период долгое время предопределяли климатотерапию как наиболее радикальный способ профилактики обострений кожного процесса, а также способствовали развитию фототерапии, начавшемуся с середины XX века. К настоящему времени стало известно, что фототерапия лучами УФ-спектра, применяемая для лечения больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами течения АтД, способна оказывать нормализующее влияние на их иммунный статус. К настоящему времени установлено, что действие УФ-облучения на организм человека может быть разным — в зависимости от параметров примененного физического фактора. Проникающая способность того или иного вида излучения через кожу человека зависит от длины волны, что важно при назначении лечения кожных болезней, когда патологический процесс локализуется в различных слоях кожи. Так, например, средневолновые лучи (УФ-В) проникают через роговой слой и достигают шиповатого слоя эпидермиса, длинноволновые лучи (УФ-А) — сосочкового и сетчатого слоев дермы, а инфракрасные (ИК) лучи, проходя через эпидермис и дерму, достигают подкожной жировой клетчатки.

В настоящее время в дерматологии применяются следующие виды фототерапии:

1) фотохимиотерапия (ПУВА) — сочетанное применение длинноволнового УФ-облучения (УФ-А) с фотосенсибилизаторами;
2) селективная фототерапия (СФТ) — комбинация средневолнового излучения при длине волн 295–330 нм с длинноволновым УФ-облучением (УФА);
3) узковолновая УФ-В-фототерапия с максимумом эмиссии на длине волны 311 нм;
4) фототерапия с применением длинноволнового УФ-облучения узкого спектра (УФА-1) при длине волны 370 нм.

Научные достижения в фотоиммунологии и молекулярной биологии позволили объяснить механизм действия различных видов фототерапии при АтД. Наиболее эффективным методом признана фотохимиотерапия (ПУВА), однако именно у этого метода лечения отмечено наибольшее количество побочных явлений: пероральное применение фотосенсибилизаторов фурокумаринового ряда может сопровождаться тошнотой, эпигастральным дискомфортом, а при патологии пищеварительного тракта, которая часто сопровождает АтД, прием внутрь данных препаратов вообще противопоказан. Кроме того, применение УФ-А-облучения чревато риском развития катаракты, а также рака кожи.

Ряд исследований сообщают о воздействии длинноволнового и средневолнового облучения на программированную гибель клетки. Отмечено также, что длинноволновой спектр уменьшает воспаление кожи путем возможной модуляции лимфоцитов — «естественных киллеров» (NK), а также индуцирует выработку цитокинов, нейропептидов и простагландинов. Имеются данные о супрессивном действии средневолнового спектра на продукцию антигенов S. aureus, что значительно повышает эффективность терапии осложненного АтД после воздействия длинноволнового излучения [11].

Применение УФ-В-облучения (290–320 нм) является старейшим методом фототерапии. Благодаря использованию флуоресцентных и ртутных ламп, схемы с применением УФ-В-лучей оставались методами выбора на протяжении длительного времени. Показано, что УФ-В оказывает иммуносупрессивное действие, ингибируя презентацию антигена и индуцируя высвобождение иммуносупрессивных цитокинов. Данный вид фототерапии избирательно ингибирует Th1-иммунный ответ и даже способен изменять иммунные реакции в сторону Th2-типа. При длительно протекающем АтД наблюдается сдвиг в сторону Th1-реакций, и вызванная УФ-В-фототерапией иммуносупрессия оказывает положительное влияние; при этом длительно существующие на коже очаги поражения лучше отвечают на воздействие УФ-В, чем недавно появившиеся [12].

Большей эффективностью по сравнению с широкополосной УФ-В-терапией обладает комбинированная терапия УФ-А- и УФ-В-излучением. СФТ позволяет достичь клинического эффекта при лечении АтД без использования фотосенсибилизаторов. Более высокую терапевтическую эффективность имеет фототерапия УФ-В-лучами спектра 311 нм (узкополосная), которая по клиническим результатам сопоставима с ПУВА-терапией. В большей степени этот вид фототерапии исследован у больных псориазом; в частности, установлено, что положительный клинический эффект коррелирует с достоверным снижением изначально повышенных уровней провоспалительных и регуляторных цитокинов ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-2 и интерферона гамма и с повышением изначально сниженного уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 [13]. Отмечено нормализующее действие узкополосной (311 нм) фототерапии на патологически трансформированные клеточные структуры эпидермиса и дермы, что подтверждает противовоспалительный эффект узкополосного спектра ультрафиолета на кожные покровы пациентов с АтД [14]. В исследовании Т. А. Горячевой (2009) на основании мониторинга морфологических изменений пораженной кожи у больных АтД установлено выраженное нормализующее влияние узкополосной (311 нм) средневолновой ультрафиолетовой терапии на патологически измененную структуру дермы и эпидермиса, включая количество тучных клеток, что также подтверждает противовоспалительное действие данного вида лечения на кожу больных АтД. При этом данный вид фототерапии более безопасен: среди наблюдаемых в ближайшие и отдаленные сроки (от полутора до четырех лет) 44 больных с тяжелым и среднетяжелым течением АтД ни у одного из них ни клинически, ни гистологически не было обнаружено какого-либо малигнизирующего или же деструктивного действия узкополосной средневолновой фототерапии [15].

По данным А. Г. Богадельниковой и соавт., в результате лечения СФТ спектра 311 нм достоверно снижался изначально повышенный уровень ИЛ-4, оставаясь, однако, выше нормы. Снижение уровня сывороточного цитокина ИЛ-4 коррелировало с улучшением кожного статуса [16]. Однако иммуномодулирующая активность этого вида фототерапии может отличаться в зависимости от возраста больных и, возможно, клинической картины и тяжести течения АтД. А. Н. Платонова (2010) в своей работе выявила влияние комплексной терапии с включением узкополосной средневолновой УФ-терапии с длиной волны 311 нм на динамику уровня противовоспалительных цитокинов у детей, страдающих АтД. В результате лечения было установлено снижение уровня ИЛ-13 в 1,5 раза по сравнению с исходными значениями, однако уровень ИЛ-4 как до, так и после лечения определялся в пределах нормы [17].

При изучении уровня в крови цитокинов у больных АтД в исследовании C. А. Монахова и соавт. (2012) было выявлено достоверное увеличение уровня ИЛ-4, что закономерно коррелировало с повышенным содержанием IgE, повышением иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4/CD8) за счет увеличения содержания CD4-хелперов и снижения содержания СD8-цитотоксических Т-лимфоцитов, сдерживающих иммунный ответ на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов. Исследованные в динамике под влиянием СФТ 311 нм показатели клеточного и гуморального иммунитета и цитокинового статуса больных АтД свидетельствовали о том, что действие метода не ограничивается статистически значимым снижением изначально повышенного содержания ИЛ-4. Отмечено модулирующее влияние как на клеточное звено иммунитета (иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 приближался к норме из-за снижения содержания Т-хелперов и повышения цитотоксических Т-лимфоцитов), так и на гуморальное (повышение содержания IgA, снижение IgM и IgE в сыворотке крови и их нормализация) [18].

Терапия, в которой применяются средние (30–40 Дж/см²) и низкие (5–20 Дж/см²) дозы ультрафиолетового излучения УФА-1-диапазона при длине волны 350–400 нм, признана действенным методом лечения пациентов с АтД тяжелого и среднетяжелого течения. В основе механизма действия УФА-1 лежат иммуномодулирующие, противовоспалительные и антифиброзные эффекты, которые опосредуются через индукцию апоптоза клеток кожи, модуляцию экспрессии клеточных рецепторов, регуляцию продукции цитокинов и других медиаторов межклеточного взаимодействия [19]. При обследовании 30 пациентов с АтД тяжелого и среднетяжелого течения благоприятный терапевтический результат отмечался более чем у 95% больных (28 человек): улучшение у 45,2%, клиническое выздоровление у 50%. Степень тяжести кожного процесса по SCORAD снижалась примерно в 4,3 раза, а продолжительность ремиссии по сравнению с исходными данными увеличивалась в 5,2 раза Таким образом, был сделан вывод, что назначение УФА-1-терапии больным с тяжелым и среднетяжелым течением АтД, получающим общепринятую терапию, повышает эффективность лечения. Установлено, что УФА-1-терапия приводит к существенному снижению содержания CD4+ лимфоцитов и интерферона-гамма в очагах поражения кожи, что свидетельствует о ее иммуносупрессивном действии [20].

G. von Kobyletzki и соавт. при лечении больных АтД средними дозами УФА-1-излучения наряду с улучшением клинической картины заболевания отметили значительное снижение в крови растворимых рецепторов ИЛ-2 и ИЛ-4, а также эозинофильного катионного белка, что является косвенным доказательством уменьшения активности эозинофилов и Т-хелперов [21]. N. Smit et al. и R. Musson et al. в своих исследованиях выявили, что облучение УФА-1-светом приводит к эффектам, наблюдаемым при воздействии ингибиторами кальциневрина, и способно снижать активность кальциневрина в различных клеточных культурах (клетках Т-лимфомы, фибробластах и кератиноцитах кожи, мононуклеарных клетках крови) [22, 23]. Кроме того, в клетках Т-лимфомы и мононуклеарных клетках крови авторами обнаружено уменьшение под действием данного вида облучения содержания ИЛ-4 и ИЛ-10, продукция которых контролируется путем Ca²⁺ — кальциневрина. В меньшей степени изучено влияние фототерапии на уровень ИЛ-10; M. Grewe и соавт. (1995) в исследованиях на культурах кератиноцитов человека выявили способность УФА-1-излучения, как и УФ-В-света, дозозависимо увеличивать экспрессию мРНК и секрецию белка ИЛ-10, оказывающего супрессивное действие на синтез интерферона-гамма и обладающего противовоспалительной активностью [24].

Таким образом, установлено, что различные виды фототерапии влияют на иммунные показатели у больных АтД, в частности, на сывороточные уровни цитокинов, регулирующих развитие воспаления, и, следовательно, являются патогенетически обоснованными. Однако анализ большинства исследований показывает, что изолированное определение цитокинов как биомаркеров АтД имеет невысокую чувствительность и специфичность, зачастую полученные результаты носят противоречивый характер, следствием чего является необходимость расширения поиска прогностических факторов развития АтД и их комбинаций. Это определяет направление научного поиска в сторону комплексного изучения генетических механизмов АтД. Комплексный анализ сывороточных уровней регулирующих возникновение и развитие воспалительного процесса интерлейкинов и генетического полиморфизма в их генах даст возможность повысить эффективность диагностики и лечения АтД, выявлять факторы риска и строить систему своевременного прогнозирования развития АтД и вариантов его протекания персонализированно для каждого больного. Полученные знания также могут быть полезными при составлении плана лечения больных АтД с индивидуальным подбором фототерапии.

В патогенезе АтД также важное значение имеют изменения генов, кодирующих ферменты-детоксиканты (глутатион-S-трансферазы), которые участвуют в метаболизме ряда эндогенных веществ, реализуют воспалительные и аллергические реакции и, следовательно, играют исключительно важную роль в развитии генетически детерминированных (но в большой степени зависящих также от факторов внешней среды) заболеваний, к числу которых относится также и АтД. Установлено, что генетический полиморфизм глутатион-S-трансфераз влияет на формирование и течение «атопической триады»: АтД, бронхиальной астмы и аллергического ринита. На основании оценки полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз определены генетические маркеры благоприятного и неблагоприятного прогноза АтД. Показано, что наличие определенных генотипов (или комбинаций мутантных генотипов) ферментов детоксикации ассоциированы с риском развития тяжелого течения АтД, диффузного поражения кожи и предрасполагают к частым обострениям и раннему появлению на коже пролиферативных изменений [25, 26]. Таким образом, очевидно, что определение полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз может рекомендоваться для раннего определения прогноза клинического течения АтД, т. е. дает возможность на начальных этапах оценить риск развития тяжелых форм заболевания и разработать индивидуальную программу профилактики, исключив ряд неблагоприятных факторов: например, курение, в том числе пассивное, а также приняв меры по устранению пищевой аллергии.

Заключение

На сегодняшний день известно, что в патогенезе АтД важнейшая роль принадлежит наследственно обусловленным иммунным нарушениям и сочетанному действию факторов риска, которые при определенных условиях инициируют патологический процесс и влияют в дальнейшем на его течение. При этом роли известных патогенетических факторов у разных больных АтД неравнозначны, и стандартизованный подход к лечению зачастую приводит к его неэффективности.

Молекулярно-генетические исследования АтД последних лет значительно расширили знания о генетических факторах, обусловливающих наследственную предрасположенность к данному заболеванию. Определены гены, полиморфные варианты которых ассоциированы с АтД, однако результаты исследований характеризуются значительной межпопуляционной вариабельностью, что и определяет дальнейшее направление научного поиска в сторону выявления комбинации прогностических факторов развития АтД. Это позволит выстроить план индивидуализированной системы лечения и профилактики обострений АтД, предотвратить переход заболевания в тяжелую степень протекания и избежать, таким образом, негативных побочных эффектов от необходимости назначения «therapia magna» — системной иммуносупрессивной терапии (рис.).

Литература

1. Прошутинская Д. В., Чикин В. В., Знаменская Л. Ф. и др. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом. 2015. [Электронный ресус]. Режим доступа: http://www.cnikvi.ru/docs/clinic_recs/bolezni-kozhi-i-pridatkovkozhi/atopicheskiy_dermatit.
2. Чебуркин А. А., Смолкин Ю. С. Профилактика атопического дерматита // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. № 1. С. 59.
3. Белова О. В., Арион В. Я., Сергиенко В. И. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008. № 1. С. 41–55.
4. Ong P. Y., Ohtake T., Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 34. P. 1151–1160.
5. Симбирцев А. С., Громова А. Ю., Рыдловская А. В. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета // Медицинский академический журнал. 2006. Т. 6. № 1. С. 144–150.
6. Ризванова Ф. Ф., Пикуза О. И., Файзуллина Р. А. и соавт. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов // Практическая медицина. 2010. № 6 (45). С. 41–43.
7. Бодиенкова Г. М., Титова Ж. В. Роль полиморфизма и экспрессии отдельных генов цитокинов в формировании патологии (обзор) // Advances in Current Natural sciences. 2015. № 1. P. 616–61.
8. Barnes K. C. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009 // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125 (1). P. 16–29.
9. Kiyohara C., Tanaka K., Miyake Y. Genetic susceptibility to atopic dermatitis // Allergol. Int. 2008. Vol. 57 (1). P. 39–56.
10. Sohn M. H., Song J. S., Kim K. W. et al. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphism in children with atopic dermatitis // J. Pediatr. 2007. Vol. 150 (1). P. 106–108.
11. Yoshimura-Mishima M., Akamatsu H., Namura S., Horio T. // J. Dermatol. Ski. 1999. Vol. 19, № 1. P. 31–36.
12. George S. A., Bilsland D. J., Johnson B. E., Ferguson J. Narrow-band (TL-01) UVB airconditioned phototherapy for chronic severe adult atopic dermatitis // Br J Dermatol. 1993. 128 (1): 49–56.
13. Талыбова А. М. Ближайшие и отдаленные результаты фототерапии средневолновым ультрафиолетовым излучением 311 нм с учетом изучения иммунного статуса и морфофункционального состояния кожи больных псориазом. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2011. С. 24.
14. Алипов Н. В. Фототерапия при атопическом дерматите: современные возможности применения (обзор) // Дерматовенерология. 2014. С. 518–521.
15. Горячева Т. А., Самсонов В. А., Надгериева О. В., Волнухин В. А. Клинические результаты узкополосной (311 нм) фототерапии больных атопическим дерматитом // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2009. № 3. С. 22–25.
16. Богадельникова А., Олисова О. Влияние селективной фототерапии узкого спектра 311 нм на некоторые показатели иммунного статуса у больных атопическим дерматитом // Врач. 2007. № 2. С. 63–64.
17. Платонова А. Н. Узкополосное средневолновое УФ-излучение в комплексном лечении детей, больных атопическим дерматитом. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2010. С. 24.
18. Монахов С. А., Корчажкина Н. Б., Олисова О. Ю. Узковолновая фототерапия 311 нм в лечении больных атопическим дерматитом // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2012. С. 25–27.
19. Волнухин В. А., Самсонов В. А. УФА-1 терапия локализованной склеродермии и других заболеваний, сопровождающихся склерозом кожи // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 5. С. 52–54.
20. Авиденко И. Н., Кубанов А. А. Эффективность дальней длинноволновой ультрафиолетовой терапии у больных атопическим дерматитом. Вестник дерматологии и венерологии. 2009. № 3. С. 61–63.
21. Von Kobyletzki G. et al. Circulating activation markers of severe atopic dermatitis following ultraviolet A1 cold light phototherapy: eosinophil cationic protein, soluble interleukin-2 receptor and soluble interleukin-4 receptor // Br J Dermatol. 1999; 140 (5): 966–968.
22. Smit N., Musson R., Romijn F. et al. Effects of ultraviolet A-1 radiation on calcineurin activity and cytokine production in (skin) cell cultures // Photochem Photobiol. 2010; 86 (2): 360–366.
23. Musson R. E., Mullenders L. H., Smit N. P. Effects of arsenite and UVA — 1 radiation on calcineurin signaling // Mutat Res. 2012; 735 (1–2): 32–38.
24. Grewe M., Gyufko K., Krutmann J. Interleukin-10 production by cultured human keratinocytes: regulation by ultraviolet B and ultraviolet A1 radiation // J Invest Dermatol. 1995; 104 (1): 3–6.
25. Беляева Л. М., Панулина Н. И., Микульчик Н. В. и соавт. Дифференциально-диагностические признаки изолированных и сочетанных форм атопических болезней у детей // Репродуктивное здоровье в Беларуси. 2010. № 5. С. 25–34.
26. Ляпунова А. А. Полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз М1 и Т1 у детей с атопическим дерматитом. Автореф. дис. … к.м.н. Новосибирск, 2004. 20 с.

И. В. Кошелева*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Л. И. Шадыжева*
А. Р. Хасанова*
Н. А. Кливитская**, кандидат медицинских наук

* ФГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва
** ФГАОУ ВО РУДН, Москва

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

Акне (угри, аcne vulgaris) — одно из наиболее распространенных хронических рецидивирующих заболеваний кожи, возникающее у 80% подростков и в большинстве случаев являющееся физиологической нормой. Однако у части больных акне проявляются глубокими воспалительными элементами, возникают и рецидивируют в детском или во взрослом возрасте, чаще на фоне патологических состояний, обусловленных гиперандрогенемией [1, 2].

Основными этиологическими факторами этого заболевания являются генетически обусловленная на уровне кожи гиперандрогения и генетически детерминированный тип секреции сальных желез. Известны факторы, которые способствуют реализации генетической предрасположенности и более тяжелому течению акне. К ним относят: комедогенные косметические средства, неправильный уход за кожей (косметические акне), плотно сидящие головные уборы, трение от лямок рюкзака (механические акне), эндокринные расстройства, чаще связанные с гиперандрогенемией (врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром поликистозных яичников и др.), особенности питания пациента (чрезмерное употребление пищи с повышенным содержанием углеводов), прием медицинских препаратов (глюкокортикостероиды, анаболические гормоны, некоторые противоэпилептические препараты, витамины группы В) [3].

Известно четыре взаимно влияющих друг на друга звена патогенеза акне:

1) увеличение продукции кожного сала;
2) воспаление;
3) избыточный фолликулярный гиперкератоз;
4) размножение Propionibacterium acnes (P. acnes).

Исследования последних лет продемонстрировали, что воспалительные реакции в сально-волосяном фолликуле предшествуют гиперкератозу. Цитокины, вырабатываемые CD4+ Т-клетками и макрофагами, действуют на эндотелиальные клетки, которые в свою очередь выделяют воспалительные медиаторы, такие как молекулы-1 сосудисто-клеточной адгезии (VCAM-1), молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-DR, запуская воспалительную реакцию в сосудах вокруг сально-волосяного фолликула [4].

P. acnes также способствуют воспалению в сальной железе и в фолликулярном канале. Доказано, что P. acnes активирует toll-подобные рецепторы 2-го типа на моноцитах и нейтрофилах [5]. Стимуляция toll-подобных рецепторов 2-го типа приводит к образованию провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкинов-12 и 8 и фактора некроза опухолей. По данным G. F. Webster (1998) генетически детерминированной чувствительностью иммунных клеток к P. acnes можно объяснить, почему некоторые пациенты страдают воспалительными формами акне, а другие только комедональными акне [6].

При формировании акне нарушается кинетика кератиноцитов в выводных протоках сальных желез и фолликулярного канала, происходит изменение взаимосвязанных процессов — пролиферации, дифференцировки, миграции клеток и их слущивания. Возникает фолликулярный гиперкератоз, образуются «микрокомедоны», которые клинически не определяются, а затем и комедоны. При гиперкератозе инфраинфундибулюма (проксимальный отдел фолликулярного канала) выводное отверстие расширено, открыто, поэтому образуется открытый черный комедон, а при гиперкератозе акроинфундибулюма (дистальный отдел фолликулярного канала) формируется закрытый белый комедон [7].

Избыток кожного сала является еще одним ключевым фактором развития акне. Секреция кожного сала регулируется рядом различных гормонов и медиаторов, чаще всего ее считают индикатором андрогенной активности. Рецепторы к андрогенам экспрессированы преимущественно в базальных себоцитах. На поверхности себоцитов и в цитоплазме находится фермент 5 альфа-редуктаза 1-го типа, который превращает свободный тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ) [7, 8]. ДГТ более активно, по сравнению с тестостероном, взаимодействует с рецепторами андрогенов в себоците. После связывания его с рецептором ДГТ перемещается в ядро? ?и инициирует транскрипцию андроген-чувствительных генов, что приводит к усилению синтеза жирных кислот, триглицеридов, сквалена и холестерина. Установлено, что увеличение размера сальной железы пропорционально активности фермента 5 альфа-редуктазы 1-го типа.

Кроме этого, андрогены оказывают свое действие на сальные железы, увеличивая пролиферацию себоцитов и производство липидов через SREBP (стерол регуляторный элемент-связывающий протеин) [9]. Факторы подсемейства SREBP являются центральным звеном регуляции гомеостаза холестерина в клетке. В экспериментах было показано, что подавление SREBP снижает синтез липидов в себоците до 50%.

В сальных железах присутствуют рецепторы не только к андрогенам, но и к меланокортинам (адренокортикотропный и меланоцитостимулирующий гормоны), к инсулиноподобному фактору роста-1 (ИФР-1), который является важнейшим эндокринным посредником соматотропного гормона в периферических тканях. Существуют доказательства того, что ИФР-1 наряду с фактором роста эпидермиса, фактором роста кератиноцитов способствует увеличению размеров сальной железы [10], а меланокортины являются маркерами дифференцировки себоцитов [11].

Известно, что избыточное салоотделение обнаруживают у лиц с повышенным тонусом вегетативной нервной системы. Усиление тонуса вегетативных нервных волокон, иннервирующих мышцу, поднимающую волос, приводит к более быстрому опорожнению кожного сала из сальных желез, связанных с волосяным фолликулом. Кроме этого, салоотделение возрастает при различных поражениях коры и подкорковых структур головного мозга (инсульт, энцефалит, паркинсонизм, диэнцефальные нарушения), а также у больных с психическими заболеваниями (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия) [12].

Последние десятилетия большое значение в регуляции секреции сальных желез придается нейропептидам, рецепторы к которым выявлены на себоците. На себоцитах экспрессированы рецепторы к нескольким нейропептидам: кортикотропин-рилизинг-гормону, меланокортину, вазоактивному интестинальному пептиду, субстанции Р. Эти рецепторы, связываясь с лигандами, стимулируют липогенез, метаболизм гормонов в себоците и выработку воспалительных цитокинов [13].

Условия, которые возникают в сально-волосяном фолликуле при его окклюзии роговыми массами, являются оптимальными для размножения резидентной анаэробной липофильной микрофлоры. P. acnes активно развиваются в анаэробных условиях, поэтому в открытых и закрытых комедонах, где они получают питательный субстрат и благоприятные условия для размножения, количество микроорганизмов значительно возрастает и метаболическая активность их увеличивается. Эти микроорганизмы хотя и являются представителями нормальной флоры кожи, в таких условиях, обильно размножаясь, выделяют много веществ, повреждающих стенки протоков и желез, содержимое которых не имеет свободного выхода [3, 7, 14].

Классификация МКБ X [2]

• L70.0 Угри обыкновенные [acne vulgaris].
• L70.1 Угри шаровидные.
• L70.2 Угри осповидные.

Угри некротические милиарные.

• L70.3 Угри тропические.
• L70.4 Детские угри.
• L70.5 Acne excoriee des jeunes filles.
• L70.8 Другие угри.
• L73.0 Угри келоидные.

Наиболее полной, учитывающей возрастные особенности и формы течения акне, считается клиническая классификация, предложенная Plewig и Kligman в 1993 г. [14].

1. Юношеские угри (acne juveniles):

а) комедоны (acne comedonica);
б) папулопустулезные угри (acne papulopustulosa);
в) узловато-кистозные угри (acne nodulocystica);
г) молниеносные угри (acne fulminans).

2. Угри взрослых (acneadultorum):

а) поздние угри (acne tarda);
б) инверсные угри (acne inversa; hidradenitis suppurativa);
в) «bodybuilding acne»;
г) конглобатные угри (acne conglobata);
д) pyoderma faciale.

3. Угри детского возраста (childhoodacne):

а) угри новорожденных (acne neonatorum);
б) угри детей (acne infantum).

4. Угри, вызванные экзогенными причинами (acne venenata, cosmetic acne, contact acne).

5. Угри, вызванные механическими факторами (acne mechanica).

6. Акнеформные высыпания.

По степени тяжести акне подразделяют на:

1) комедональные акне;
2) папулопустулезные акне легкой и средней степени тяжести;
3) папулопустулезные акне тяжелые/узловатые акне средней степени тяжести;
4) тяжелые узловатые акне (конглобатные акне).

Клиническая картина

Клиническая картина акне новорожденных чаще проявляется единичными или множественными поверхностными папулопустулами, реже закрытыми и открытыми комедонами и милиумами. Возникают у 20–50% детей на фоне гормонального криза новорожденных и в большинстве случаев самостоятельно регрессируют без следа в течение 2 недель.

Детские акне наблюдаются редко. Они могут быть продолжением персистирующих акне новорожденных или возникать впервые во втором полугодии жизни и существовать до 3–4, реже до 5 лет. Причина появления акне в этот период жизни не всегда ясна, в младенческом возрасте нет физиологических причин формирования акне. Часто акне в этом возрасте связано с гипер­андрогенемией. Гиперпродукция андрогенов может возникнуть, например, при врожденной гиперплазии коры надпочечников, вирилизирующих опухолях и др. Таким образом, для этой возрастной категории пациентов обязательной является консультация эндокринолога.

Клинически младенческие и детские акне чаще проявляются сочетанием воспалительных и невоспалительных высыпаний, реже только комедонами. Степень воспалительных акне может варьировать от поверхностных папулопустулезных до тяжелых конглобатных форм. Известно о неблагоприятном прогностическом значении детских акне. У лиц, перенесших акне в младенчестве, в пубертатном возрасте могут развиваться тяжелые формы акне [15].

Юношеские акне начинаются в препубертатный период с себореи и единичных комедонов, чаще локализованных в области центральной части лица (нос, лоб, подбородок).

У основной части пациентов, находящихся в пубертатном периоде, акне носит физиологический, ограниченный характер и легкую степень тяжести. Процесс проявляется умеренной себореей, закрытыми и открытыми комедонами, а также единичными милиарными папулопустулами, которые регрессируют без рубцовых изменений.

Примерно в 15–20% случаев юношеских акне тяжесть течения заболевания более выражена, что доставляет пациентам глубокие переживания и физические страдания, требует специального медикаментозного лечения, адекватного тяжести заболевания, побуждает пациентов обратиться к врачу.

При средней степени тяжести процесс характеризуется множественными комедонами, папулопустулами, узловыми элементами, которые могут сопровождаться формированием рубцов, поствоспалительных пятен.

Акне тяжелой степени проявляются, наряду с комедонами, глубокими воспалительными узлами. Количество таких воспалительных элементов может варьировать от единичных до множественных, сливающихся между собой в инфильтрированные очаги с формированием фистул и свищевых ходов, а затем разрешающихся тяжелыми, чаще атрофическими рубцами. Для диагностирования у пациента акне тяжелой степени и назначения адекватного степени воспаления лечения достаточно одного конглобатного элемента [16].

Акне взрослых могут быть продолжением высыпаний, существовавших с пубертатного возраста, или возникать через несколько лет после окончания юношеских акне, а в некоторых случаях, чаще у женщин, начало заболевания может приходиться на зрелый возраст (поздние акне). Поздно появляющиеся и персистирующие акне вызывают особый интерес специалистов, хотя нет четкого согласия о том, с какого возраста относить пациентов к этой группе и в каком возрасте должно закончиться естественное течение «физиологических» акне [17].

Гиперандрогенные акне у больных женского пола появляются при синдроме поликистоза яичников, врожденной гиперплазии коры надпочечников, вирилизирующих опухолях яичников и надпочечников, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, болезни Иценко–Кушинга и т. д. Таким образом, необходимо дифференцировать акне, развившиеся в условиях физиологического пубертата, и акне, связанные с патологическими гиперандрогенными состояниями [2, 3, 16].

Диагностика

Диагноз «акне» устанавливается клинически. При наличии у женщин дисменореи, гирсутизма и других признаков гиперандрогенной дерматопатии необходимо гормональное исследование: на 5–7 день менструального цикла общий тестостерон и/или свободный тестостерон, дигидроэпиандростерон сульфат, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны.

В случае наличия рефрактерных к антибактериальной терапии пустул необходим посев с кожи для исключения фолликулита, вызванного грам(-) возбудителями [2, 18].

Диета

Основными диетическими мероприятиями должны являться диета с низким содержанием простых углеводов и отказ от фастфуда [18].

Лечение акне основано на принципах доказательной медицины с использованием рейтинговой схемы для оценки силы рекомендаций. Принято выделять высокий, средний и низкий уровни степени рекомендаций [2].

Рекомендации по лечению комедональных акне

Высокая степень рекомендаций:

• Нет.

Средняя степень рекомендаций:

• Топические ретиноиды (адапален).

Адапален влияет на процессы кератинизации фолликулов путем избирательного связывания специфических ядерных ?-рецепторов ретиноевой кислоты эпидермоцитов. Активация ?-рецепторов влияет на активность клеточной пролиферации, а ?-рецепторов — на процесс дифференцировки. Селективность связывания адапалена только с ядерными RAR-?-рецепторами (не взаимодействует с RAR-?) обеспечивает лучшую переносимость и минимальные побочные эффекты по сравнению с третиноином.

Адапален применяется после очищения кожи или умывания на пораженные участки кожи (лицо, туловище) 1 раз в день на ночь. Терапевтический эффект отмечается уже через 4–8 дней, стойкое клиническое улучшение — через 3 месяца, после чего необходимо применение препарата в поддерживающем режиме (2–3 в неделю) — от нескольких месяцев до нескольких лет. Особенностью препарата является возникновение шелушения кожи через 3–7 дней после начала использования, что связано с основным действием препарата на процессы кератинизации и десквамации. Это шелушение чаще всего не сопровождается раздражением и покраснением кожи и самостоятельно купируется через 10–14 дней. В период активного шелушения кожи необходимо назначение в утренние и/или дневные часы увлажнения косметическими средствами, не содержащими комедогенных веществ и ретинола [20].

Низкая степень рекомендаций:

• Бензоила пероксид.

Бензоила пероксид обладает противомикробной активностью в отношении Propionibacterium acnes и Staphylococcus epidermidis за счет окислительного эффекта свободного кислорода, оказывает кератолитическое действие. Применение бензоила пероксида не сопровождается развитием бактериальной резистентности и даже предотвращает ее появление при комбинированном сочетании с антибиотиками, в частности эритромицином. Выпускается в форме геля 2,5–5%. Применяют 1–2 раза в сутки наружно, наносят точечно на воспалительные элементы. Побочное действие: в редких случаях местное покраснение, шелушение, аллергические реакции. Не рекомендуется применение геля на кожу при повреждении ее целостности. Терапевтический эффект развивается после 4 недель лечения, стойкое улучшение — после 3 месяцев лечения.

• Азелаиновая кислота.

Азелаиновая кислота нетоксична, немутагенна и может быть назначена в период беременности и кормления грудью. Азелаиновая кислота нормализует процессы кератинизации в стенке волосяного фолликула, обладает антибактериальным (прежде всего в отношении P. acnes) и противовоспалительным действием. Крем (гель) наносят равномерно 2 раза в сутки на пораженную акне кожу. Улучшение наступает в среднем через 2–4 недели после начала лечения. Длительность курса составляет 3–4 месяца [21].

Рекомендации по лечению папулопустулезных акне (легкая и средняя степень тяжести)

Высокая степень рекомендаций:

• Комбинация адапалена и бензоила пероксида.

Адапален (0,1%) + бензоил пероксид (2,5%), гель применяется 1 раз в сутки перед сном, наносить на пораженные участки равномерно, тонким слоем, избегая попадания в глаза и на слизистую губ. Терапевтический эффект развивается через 1–4 недели лечения. Продолжительность лечения должна устанавливаться врачом на основании клинического состояния пациента. При необходимости курс лечения может составлять несколько месяцев [22].

• Комбинация клиндамицина и бензоила пероксида.

Клиндамицина фосфат, гель 1% или клиндамицина гидрохлорид, раствор для наружного применения 1%. Тонкий слой геля или раствора наносят на пораженную область кожи, 2 раза в день. Курс лечения составляет не более 6–8 недель.

Средняя степень рекомендаций:

• азелаиновая кислота; бензоила пероксид; топические ретиноиды;
• при распространенных поражениях — комбинация системных антибактериальных препаратов и адапалена;
• антибактериальные препараты:
  – доксициклин 100–200 мг в сутки перорально с общей длительностью терапии не более 8 недель, тетрациклин 1,0 г в сутки перорально с общей длительностью терапии не более 8 недель.

Применение эритромицина в настоящее время ограничено в связи с большим количеством резистентных штаммов P. acnes [2, 23].

Низкая степень рекомендаций:

• монотерапия голубым светом; комбинация эритромицина и третиноина; комбинация изотретиноина и эритромицина; цинк перорально;
• при распространенных поражениях — комбинация системных антибактериальных препаратов с бензоила пероксидом или адапаленом.

Рекомендации по лечению папулопустулезных акне тяжелой степени тяжести/узловатых акне средней степени тяжести

Высокая степень рекомендаций:

• монотерапия изотретиноином.

Изотретиноин 0,5 мг на кг массы тела перорально, кумулятивная доза — в диапазоне от 120 мг до 150 мг на кг массы тела, длительность лечения зависит от тяжести процесса и переносимости препарата и составляет от 16 до 24 недель.

Основные показания для назначения изотретиноина для перорального приема: тяжелые формы акне (узловатые, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии; акне в сочетании с выраженными психоэмоциональными расстройствами по поводу заболевания; склонность к заживлению акне с образованием рубцов.

Препарат является потенциальным тератогеном и обладает побочными эффектами (наиболее часто отмечаются хейлит, сухость кожи, шелушение, реже — алопеция, конъюнктивит, головная боль, артралгии и др.) [24].

Средняя степень рекомендаций:

• системные антибактериальные препараты с комбинацией адапален + бензоила пероксид или с азелаиновой кислотой.

Низкая степень рекомендаций:

• антиандрогенные препараты в комбинации с системными антибактериальными препаратами; системные антибактериальные препараты в комбинации с бензоила пероксидом.

Рекомендации по лечению узловатых/конглобатных акне

Высокий уровень рекомендаций:

• монотерапия изотретиноином.

Средний уровень рекомендаций:

• системные антибактериальные препараты с азелаиновой кислотой.

Низкий уровень рекомендаций:

• антиандрогенные препараты + системные антибактериальные препараты;
• системные антибактериальные препараты + адапален, бензоила пероксид или комбинация адапален + бензоила пероксид.

Акне — гетерогенная группа заболеваний с полиморфными высыпаниями воспалительного и невоспалительного характера, которая может возникать в различные возрастные периоды и заставлять обращаться пациентов к врачам разного профиля: к педиатрам, дерматовенерологам, косметологам, гинекологам, эндокринологам. Основной причиной развития акне являются генетические особенности кожи пациента (анатомическое строение, рецепторное, ферментное и иммунное функционирование сальных желез, сально-волосяного фолликула). Способствуют реализации генетической предрасположенности и рецидивированию акне системные эндокринные нарушения, прием некоторых медикаментозных средств, использование комедогенной косметики. Лечение акне патогенетическое, то есть каждое звено патогенеза является мишенью для терапии акне. Назначение препаратов, соответствующих форме и тяжести заболевания, с учетом особенностей обследования пациента приводит к значимому эстетическому результату, предотвращает появление рубцов и улучшает качество жизни пациентов.

Литература.

1. Collier C. N., Harper J. C., Cafardi J. A., Cantrell W. C., Wang W., Foster K. W. et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older // J Am Acad Dermatol. 2008, Jan. 58 (1): 56–59.
2. Самцов А. В., Аравийская Е. Р. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных акне. РОДВК, 2015. C. 23.
3. Zaenglein A. L., Pathy A. L., Schlosser B. J., Alikhan A., Baldwin H. E., Berson D. S. et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris // J Am Acad Dermatol. 2016, May. 74 (5): 945–973.
4. Jeremy A. H., Holland D. B., Roberts S. G., Thomson K. F., Cunliffe W. J. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation // J Invest Dermatol. 2003, Jul. 121 (1): 20–27.
5. Kim J., Ochoa M. T., Krutzik S. R. et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses // J Immunol. 2002, Aug 1. 169 (3): 1535–1541.
6. Webster G. F. Inflammatory acne represents hypersensitivity to Propionibacterium acnes // Dermatology. 1998. 196 (1): 80–81.
7. Кубанова А. А., Акимов В. Г. Дифференциальная диагностика и лечение кожных болезней. М.: Миа, 2009. 129–132 с.
8. Allen M., Grachtchouk M., Sheng H. et al. Hedgehog signaling regulates sebaceous gland development // Am. J. Pathol. 2003. 163: 2173–2178.
9. Shimano H., Horton J. D., Hammer R. E., Shimomura I., Brown M. S., Goldstein J. L. Overproduction of cholesterol and fatty acids causes massive liver enlargement in transgenic mice expressing truncated SREBP-1 a // J. Clin. Invest. 1996. 98: 1575–1584.
10. Hodak E., Gottlieb A., Anzilotti M., Krueger J. The insulin-like growth factor I receptor is expressed by epithelial cells with proliferative potential in human epidermis and skin appendages: correlation of increased expression with epidermal hyperplasia // J. Invest. Dermatol. 1996. 106: 564–570.
11. Zhang L., Li W. H. et al. Melanocortin-5 receptor: a marker of human sebocyte differentiation // Peptides. 2006. 27: 413–420.
12. Галлямова Ю. А. Себорея // Лечащий Врач. 2007. № 5. С. 23.
13. Krause K., Schnitger A., Fimmel S., Glass E., Zouboulis C. C. Corticotropin-releasing hormone skin signalling is receptor-mediated and is predominant in the sebaceous glands // HormMetab Res. 2007; 39: 166–170.
14. Plewig G., Kligman A. M. Acneiform eruptions. In: Plewig G., Kligman A. M., editors. Acne and rosacea. 2 nd ed. Berlin: Springer-Verlag; 1993.
15. Eichenfield L. F., Krakowski A. C., Piggott C., del Rosso J., Baldwin H., Friedlander S. F. et al. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne // Pediatrics. 2013, May. 131, Suppl 3: S163–186.
16. Самцов А. В. Акне и акнеиформные дерматозы. Монография. М.: OOO «Ютком», 2009. 208 с.
17. Shaw J. C., White L. E. Persistent acne in adult women // Arch Dermatol. 2001 Sep. 137 (9): 1252–1253.
18. Bottomley W. W., Cunliffe W. J. Oral trimethoprim as a third-line antibiotic in the management of acne vulgaris // Dermatology. 1993. 187 (3): 193–196.
19. Smith R. N., Mann N. J., Braue A., Makelainen H., Varigos G. A. The effect of a high-protein, low glycemic-load diet versus a conventional, high glycemic-load diet on biochemical parameters associated with acne vulgaris: a randomized, investigator-masked, controlled trial // J Am Acad Dermatol. 2007 Aug. 57 (2): 247–256.
20. Thiboutot D. M., Shalita A. R., Yamauchi P. S. et al. Adapalene gel, 0. 1%, as maintenance therapy for acne vulgaris: a randomized, controlled, investigator-blind follow-up of a recent combination study // Arch Dermatol. 2006; 142 (5): 597–602.
21. Gollnick H. P., Graupe K., Zaumseil R. P. Azelaic acid 15% gel in the treatment of acne vulgaris. Combined results of two double-blind clinical comparative studies // J Dtsch Dermatol Ges. 2004; 2: 841–847.
22. Tan J., Gollnick H. P., Loesche C. et al. Synergistic efficacy of adapalene 0. 1%-benzoyl peroxide 2. 5% in the treatment of 3855 acne vulgaris patients // J Dermatol Treat. 2011; 22 (4): 197–205.
23. Bottomley W. W., Cunliffe W. J. Oral trimethoprim as a third-line antibiotic in the management of acne vulgaris // Dermatology. 1993. 187 (3): 193–196.
24. Lee J. W., Yoo K. H., Park K. Y., Han T. Y., Li K., Seo S. J. et al. Effectiveness of Conventional, Low-dose and Intermittent Oral Isotretinoin in the Treatment of Acne: A Randomized, Controlled Comparative study // Br J Dermatol. 2010, Nov 29.

А. А. Кубанов, доктор медицинских наук, профессор
Т. А. Сысоева¹, кандидат медицинских наук
А. С. Бишарова, кандидат медицинских наук
И. Б. Мерцалова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

Герпесвирусные инфекции (ГВИ) являются важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения. По данным ВОЗ до 90% населения Земли инфицированы вирусами семейства герпеса, среди которых известно 8 антигенных серотипов: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа), ветряной оспы — опоясывающего герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна–Барр (ЭБВ), вирусы герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов (ВГЧ 6-го типа, ВГЧ 7-го типа и ВГЧ 8-го типа) [1].

Первичная инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа, встречается у детей первых 3 лет жизни, более 90% всех случаев приходится на возраст до 2 лет. Пик заболеваемости ВГЧ 6-го типа регистрируется в возрасте от 7 до 13 мес, а ВГЧ 7-го типа — между первым и вторым годами жизни. Около 95% взрослых имеют антитела к ВГЧ 6-го типа [2].

Способность герпесвирусов к персистенции и латенции в инфицированном организме, высокая мутабельность позволяют им избегать иммунного надзора и вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека. Серологические исследования ВГЧ 6-го типа показали широкую распространенность случаев инфекции ВГЧ 6-го типа, она обнаруживается во всех странах, где проводились исследования.

Высокий титр IgG у детей при рождении за счет материнских антител снижается к 3–4 мес жизни и достигает 70% к 15 мес жизни. ДНК вируса выявляется у 10% детей до 1 мес жизни, что отражает перинатальную передачу ее от матери ребенку. Для ВГЧ 6-го типа, как и для других герпесвирусов, характерна способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека [3].

ВГЧ 6-го типа был впервые выделен и идентифицирован в 1986 г. у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, был назван В-лимфотропным вирусом и первоначально получил название человеческого В-лимфотропного герпесвируса (HBLV — human B-lymphotropic virus) [4].

В последующем было установлено, что существует два вида ВГЧ 6-го типа — ВГЧ 6А и ВГЧ 6В, отличающихся по биологическим, молекулярным и генетическим характеристикам, эпидемиологии и клиническим проявлениям.

Вирион ВГЧ 6-го типа, как и у других герпесвирусов, представляет собой довольно крупную частицу (150–200 нм в диаметре) и состоит из нуклеокапсида и наружной оболочки (суперкапсида). Нуклеокапсид (или сердцевина) организован по типу кубической симметрии и состоит из 162 капсомеров. Суперкапсид пронизывают гликопротеиновые шипы, образованные белками ядерной мембраны, обеспечивающие прикрепление и проникновение вирусов в клетку хозяина. Между нуклеокапсидом и суперкапсидом расположен покровный слой-тегумент, содержащий белки, необходимые для начала воспроизводства новых вирусов. Геном ВГЧ 6-го типа был полностью расшифрован в 1995–1996 гг. Он состоит из 102 генов. Белки, кодируемые геномом ВГЧ 6-го типа, на 65% гомологичны цитомегаловирусным и на 21% — остальным герпесвирусам [5].

Заражение начинается с прикрепления комплекса гликопротеинов ВГЧ 6-го типа к клеточному гликопротеиновому рецептору CD46, экспрессируемому на мембране практически всех клеток человека. ВГЧ 6А эффективно инфицирует клетку, взаимодействуя с рецептором CD46, а ВГЧ 6В, прикрепляясь к клетке, использует не только рецептор CD46, но и дополнительные корецепторы [6].

ВГЧ 6-го типа способен инфицировать эпителиоциты, эндотелиоциты, гепатоциты, эмбриональные астроциты, олигодендроциты, предшественники глиальных клеток, микроглии, фибробласты, стволовые клетки (CD34+), дендритные клетки, мононуклеарные клетки крови, но наиболее эффективно ВГЧ 6-го типа реплицируется (in vitro) в CD4+ T-лимфоцитах, проявляя цитопатическое действие. Вирус проявляет тропизм к широкому спектру клеток хозяина: его обнаруживают в лимфатических узлах, клетках почек, в слюнных железах, мозге [7].

После взаимодействия ВГЧ 6-го типа c CD46 происходит слияние оболочки вируса с плазматической или эндосомальной мембраной. Тегумент и нуклеокапсидные протеины направляют вирусный капсид к ядру клетки. Лишенный оболочки капсид транспортируется при участии цитоскелета клетки через цитоплазму к порам ядерной мембраны, через которые ДНК ВГЧ 6-го типа попадает в ядро клетки и замыкается в кольцо, а капсидная оболочка остается в цитоплазме возле ядерных пор [3, 8].

В ядре клетки макроорганизма происходят транскрипция, репликация вирусной ДНК и сборка капсидов. Отличительной особенностью ВГЧ 6-го типа, как и других герпесвирусов, является большое число кодируемых ими ферментов, вовлеченных в синтез молекулы ДНК. Все вирусные белки синтезируются в цитоплазме, а транскрипция ДНК ВГЧ 6-го типа происходит в ядре.

В последующей сборке вириона различают несколько этапов: 1) сборку пустых В-капсидов, представляющих собой белковый каркас будущего нуклео­капсида и накапливающихся в ядре клетки; 2) упаковывание вирусной ДНК в сформировавшиеся пустые капсиды; 3) приобретение нуклеокапсидом тегументного слоя.

Процесс одевания капсида в оболочку протекает очень быстро. Вирионы накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме и покидают клетку путем экзоцитоза. Общее время от инфицирования до появления новых вирионов ВГЧ 6-го типа составляет около 72 часов [9]. Ростовой цикл вируса длится 4–5 дней.

После первичного заражения ребенка ВГЧ 6-го типа типа возможны несколько вариантов развития болезни: от классической Roseola infantum (внезапной экзантемы) до возникновения недифференцируемых заболеваний, сопровождающихся лихорадочным состоянием без видимого очага инфекции, судорожным синдромом и сыпью. По данным ряда авторов от 13% до 33% первых эпизодов фебрильных судорог приходится на манифестацию первичной инфекции ВГЧ 6-го типа. Триггером почти трети всех судорожных приступов, регистрируемых у детей в возрасте до 2 лет, является ВГЧ 6-го типа, что свидетельствует об активном размножении вируса в центральной нервной системе (ЦНС) [10].

Было показано, что ВГЧ 6-го типа обладает тропизмом к линиям глиобластомы и нейробластомы так же, как и к эмбриональной глии, хотя эти клетки поддерживают рост вируса менее эффективно, чем лимфоциты. Это и является объяснением тому, что вирус способен инфицировать ЦНС и вызывать энцефалиты и менингиты во время экзантемы субитум или других серологически подтвержденных острых заболеваний у детей, вызванных ВГЧ 6-го типа. Доказано, что ВГЧ 6-го типа может инвазировать клетки ЦНС во время первичной инфекции, которые в последующем могут служить сайтом латенции для ВГЧ 6-го типа. Активная инфекция ВГЧ 6-го типа вызывает изменения продукции цитокинов [11–13].

В момент острой инфекции возбудитель может быть выделен из крови. После заражения инфекция ВГЧ 6-го типа приобретает латентное течение. Место латентного содержания вируса не изучено, но полагают, что вирус остается латентным некоторое время в моноцитах и макрофагах. Вирус инфицирует слюнные железы и выделяется из них. Обнаружение вируса в крови характерно лишь в периоде фебрильной стадии внезапной экзантемы и при реактивации и генерализации инфекции в условиях иммуносупрессии [14, 15].

Клетки, инфицированные вирусом ВГЧ 6-го типа, могут малигнизироваться и вызывать рост опухоли. Американская ассоциация по исследованию рака в 2010 г. опубликовала сведения о том, что ВГЧ 6-го типа запускает этот процесс с помощью DR7 онкопротеина [16].

С высокой частотой ДНК ВГЧ 6-го типа обнаруживалась в биоптатах из глиом, а также высокие уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли ? и трансформирующего фактора роста ? (ТФР-?) в экссудате кистозных образований глиом. Японские ученые утверждают, что данные этих исследований убедительно свидетельствуют об участии инфекции ВГЧ 6-го типа в патогенезе глиомы.

В редких случаях геном ВГЧ 6-го типа может интегрироваться в хромосомы человека, при этом развивается особая форма инфекции, характеризующаяся необычно высокой вирусной нагрузкой в крови.

Проведенные в Японии исследования показали, что распространенность таких форм инфекции ВГЧ 6-го типа составляет 0,2% случаев среди зараженных пациентов, в Великобритании этот показатель достиг соответственно 0,8% и 1,5%. У детей, госпитализированных с судорожным синдромом или энцефалитом, чаще выявлялась инфекция ВГЧ 6-го типа, интегрированная в геном человека, показатель которой достигал 3,3%.

При инфекции ВГЧ 6-го типа патология ЦНС сопровождается нарушением памяти, усталостью и трудностями в познавательной деятельности, судорогами и острым лимбическим энцефалитом [17].

Судороги являются типичным клиническим проявлением этой инфекции, при этом МРТ головного мозга в таких случаях демонстрирует вовлечение медианных отделов височных долей головного мозга. Появились доказательства того, что ВГЧ 6A играет роль в развитии рассеянного склероза (РС), нередко выступая в качестве активатора других вирусов — EBV или эндогенных ретровирусов (HERV-W). В настоящее время большое внимание в развитии РС придается роли ВГЧ 6-го типа, наряду с ЭБВ, Chlamydophilla pneumoniae и человеческих эндогенных ретровирусов (HERVs) [18, 19].

Показано, что определенные структуры, кодирующиеся геномом ВГЧ 6-го типа, идентичны антигенам основного белка миелина. Важно, что и количество T-клеток, и титр антител к этим аминокислотным последовательностям были существенно выше у пациентов с РС. Кроме того, инфицированные в пробирке глиальные клетки продемонстрировали способность ослаблять клеточный иммунный ответ и увеличивали число олигодендроцитных маркеров, что свидетельствует о возможности инфекции ВГЧ 6-го типа влиять на механизмы восстановления нервной ткани [17, 20].

Существуют многочисленные данные о менингитах, энцефалитах, энцефаломиелитах, ассоциированных с герпетической инфекцией 6-го типа [21, 22].

Группа ученых Национального института неврологических нарушений в Бетесде, США (Viral Immunology Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS, Bethesda) предприняли попытку выяснить, как вирус герпеса 6-го типа может проникнуть в мозговую ткань. Авторы, проанализировав образцы со слизистой оболочки носа, обнаружили в ней ВГЧ 6-го типа в 50% случаев. В дальнейших экспериментах авторы установили, что глиальные клетки, сопровождающие обонятельный тракт от носовых рецепторов до мозга, чувствительны к этому вирусу и могут служить ему проводниками в проникновении в нейроглиальные клетки: олигодендроциты, микроглию и астроциты — фагоцитирующие макрофагальные клетки ЦНС [23].

Известно, что глиальные клетки выполняют опорную, разграничительную, трофическую функции, участвуют в росте нервной ткани, поддерживают гомеостаз за счет обратного захвата медиа­торов и ионов калия, извлечения глутамата и ионов калия из синаптической щели после передачи сигнала между нейронами; гематоэнцефалический барьер; участвуют в генерации кальциевых сигналов в ответ на нейрональную активность, контроль кровотока. Олигодендроциты и астроглия участвуют в миелинизации аксонов ЦНС, изоляции аксона и, как следствие, — миелинизации (возможности быстрого сальтаторного проведения нервных импульсов — по перехватам Ранвье, остающимся между изолированными участками, а также в трофической функции) [24].

Американскими учеными продемонстрировано, каким образом вирус герпеса 6-го типа распространяется по нервной системе и нарушает передачу нервных импульсов (рис. 1).

Митохондрии, являясь внутриклеточными органеллами клеток нейроглии, отвечают за снабжение их энергией, взаимодействие с другими клетками (контакты между аксонами отдельных нейронов) и саморазрушение инфицированной клетки. Их активность и направление движения определяются, в частности, концентрацией кальция во внутриклеточном матриксе. В норме максимум содержания кальция в аксоне наблюдается в момент получения сигнала от другого нейрона. Митохондриальный белок Miro позволяет митохондриям зафиксировать этот момент и переместиться на участок синапса, где наблюдается выброс кальция. Там белок Miro останавливает митохондрии, и они обеспечивают энергией процесс передачи нервного импульса.

При попадании вируса герпеса 6-го типа внутрь нервной клетки возрастает уровень внутриклеточного кальция. Белок Miro останавливает митохондрии, тем самым блокируя передачу нервных импульсов. При этом передвижение митохондрий осуществляется вдоль микротрубочек, пронизывающих матрикс клетки, при помощи моторных белков динеина и кинезина-1. Поскольку при повышенной концентрации кальция митохондрии лишены способности двигаться, кинезин-1 оказывается свободным, при этом вирус герпеса 6-го типа использует его для собственного перемещения внутри нервной клетки.

Этими механизмами достаточно четко объясняется блок потребления кальция и водно-электролитных нарушений в синаптической ткани, следствием чего является судорожный синдром при инфицировании ВГЧ 6-го типа [25].

Врожденные дисплазии и мальформации мозга, гипертермия, подострый энцефалит, метаболические дисфункции и другие причины (разрушающие промежуточные нейроны) способствуют появлению постоянной залповой активности, которая в конечном итоге и приводит к развитию прогрессирующих миоклоний. В развитии когниций у детей в первом десятилетии жизни важную роль играет именно активация функции гиппокампа и уменьшение гипервозбудимости незрелого неокортекса. Мезиальный склероз и атрофия гиппокампа становятся базовыми генераторами эпилептической активности в подавлении памяти [26].

Рассогласование механизма созревания в комбинации с транзиторными воспалительными процессами на фоне перманентной спайк-волновой активности, гипертермии, стресса, преморбидной предрасположенности приводит к развитию разрушительных форм эпилепсии у детей. Но наиболее актуальными сегодня в нейропедиатрии являются фебрильные судороги и фебрильно-провоцируемая эпилепсия [27–29].

При проведении исследований в Японии были обследованы пациенты с повторными (больше трех) приступами фебрильных судорог в анамнезе, у которых в 80% случаев был выявлен ВГЧ 6-го типа в спинномозговой жидкости по сравнению с 14% у больных с изолированным эпиприступом (Kondo, 1993). Недавние исследования, проведенные Nagasawa и соавт. (2006), показали, что ВГЧ 6-го типа может приводить к судорогам во время реактивации инфекции. Предложено называть это состояние «ВГЧ-6-энцефалопатия с судорожными пароксизмами во время реактивации».

Японские ученые впервые показали, что ВГЧ 6B может быть частой причиной височной эпилепсии. При проведении трех из шести резекций средних отделов височной доли ими были выявлены положительные результаты ДНК-диагностики на ВГЧ 6-го типа.

По данным Fotheringham (2007) у 16 пациентов с медианной височной эпилепсией (МВЭ) была выполнена лечебная резекция участков височных долей, из них у 11 определялись высокие уровни ДНК ВГЧ 6-го типа в ткани мозга, в то время как у 7 пациентов группы контроля ДНК этого вируса не было обнаружено. Было установлено, что у 11 из 16 больных имела место нейроинфекция ВГЧ 6B, причем у пациентов контрольной группы положительные результаты диагностики ВГЧ 6-го типа не были получены ни в одном случае. Кроме того, исследователи показали, что вирус концентрируется в височной доле и смежных областях, но не в лобных или затылочных долях [30].

Гиппокамп является частью лимбической системы головного мозга (обонятельного мозга), который участвует в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти. Две трети пациентов с медианной височной эпилепсией фактически страдают хронической нейроинфекцией этиологии ВГЧ 6-го типа.

ВГЧ 6-го типа вызывает дисфункцию астроглии, что оказывает проэпилептогенное влияние на чувствительные нейроны в гиппокампе, с последующим развитием эпилепсии.

Интерес к вопросу ассоциации ВГЧ 6B и МВЭ существенно возрос после публикации результатов исследований, проведенных учеными из NINDS с 2003 г., которые диагностировали высокие уровни ДНК ВГЧ 6B в ткани мозга у пациентов с диагнозом МВЭ. Была исследована мозговая ткань пациентов, у которых провели удаление секции мозга в качестве терапии рефрактерной эпилепсии. Явным аспектом патогенеза судорог при герпесвирусной инфекции явилось повреждение ткани гиппокампа. Авторами доказано, что ВГЧ 6-го типа обусловливает дефицит транспортера глутамата и угнетает обратный захват глутаминовой кислоты. Глутаматная транспортная дисфункция заканчивается поражением нейронов в гиппокампе, и это вызывает развитие МВЭ [31, 32].

При травме мозга или его заболеваниях нарушения связывают с повреждением транспортной системы глутамата, с последующим избыточным накоплением внутриклеточно кальция, ингибирующего функцию митохондрий, что может приводить даже к гибели клетки (феномену, получившему название эксайтотоксичности).

Механизмы клеточной смерти, помимо вышеизложенного, включают Glu/Ca²⁺ опосредованную промоцию факторов транскрипции проапоптотических генов или снижение транскрипции антиапоптотических генов [33].

У ВГЧ 6B и ВГЧ 6A имеются различия в тропизме к человеческим глиальным клеткам, что позволяет полагать о возможности последними вызывать различные формы заболевания. ВГЧ 6А, который чаще вызывает рассеянный склероз, обусловливает инфицирование астроцитов с цитопатическим эффектом и формированием высокой нагрузки вирусной ДНК, в то время как ВГЧ 6B не вызывает морфологических изменений при поражении астроцитов. При этом сохраняются низкие уровни внутриклеточной вирусной ДНК и отсутствует поддающаяся обнаружению ДНК патогена. Meeuwsen и соавт. определили, что воздействие ВГЧ 6В на астроциты приводит к изменению реакции инфицированных клеток на провоспалительные цитокины и другие иммуномодулирующие факторы в период воспаления, что может приводить к эпилептогенезу. Эти результаты дают возможность предположить, что ВГЧ 6B способен сохраняться на низком уровне активности в течение многих лет, что обусловливает дисрегуляцию деятельности астроцитов и усиление глутаматергической эксайтотоксичности, в то время как ВГЧ 6A больше связан с прямой деструкцией ключевых компонентов нервной системы [32].

При нейроинфекции ВГЧ 6-го типа излюбленная локализация поражения такая же, как и в случае HSV-1-энцефалита (преимущественно медиальные отделы височных долей, а также близлежащие структуры), что, по-видимому, определяется механизмом проникновения вируса в головной мозг (через обонятельные нервы), хотя описан лишь гематогенный механизм заражения ЦНС. Таким образом, речь идет о так называемом лимбическом энцефалите (limbic encephalitis), при котором страдает гиппокамп, медиальные отделы височных долей и близлежащие структуры мозга. В последнее время описаны случаи ромбэнцефалита (rhombencephalitis), вызванного ВГЧ 6-го типа, когда поражаются преимущественно ствол мозга и мозжечок и в меньшей степени — большие полушария головного мозга.

Клиника наиболее типичной формы — лимбического энцефалита — определяется функциональной принадлежностью лимбической системы мозга, которая отвечает за память, эмоциональную окраску получаемой информации, а также регуляцию вегетативных функций. Ядро клинической картины обычно составляют шесть симптомов: ажитация; бессонница; спутанность сознания; субфебрилитет; снижение памяти и внимания; обонятельные галлюцинации и судороги. Поначалу развивается температурная реакция, которая варьирует от субфебрилитета до фебрильных цифр, а у больных с тяжелым иммунодефицитом может отсутствовать вовсе. Общемозговая симптоматика часто слабо выражена, что несколько затрудняет диагностику. Нарушение сознания проявляется в виде оглушения и летаргии, реже — сопора и комы, однако в некоторых случаях четкие признаки угнетения сознания могут отсутствовать, а наоборот, преобладают признаки психомоторного возбуждения, бессонницы и ажитации, поэтому такие больные часто ошибочно попадают в психиатрические лечебницы. Остро или подостро развиваются когнитивные нарушения — снижение памяти и внимания, которые у пожилых людей (а это группа риска по энцефалиту, вызванному ВГЧ 6-го типа) [22, 26].

Диагноз острой герпетической инфекции, вызванной ВГЧ 6-го типа, основывается на совокупности клинических данных и комплекса лабораторных методов. Одним из самых распространенных иммунобиологических методов для обнаружения специфических антител является иммуноферментный анализ (ИФА). Его чувствительность 99%, специфичность 95%. Серодиагностика дает ретроспективную информацию о наличии вируса. Недостатками серологических тестов при диагностике оппортунистических инфекций являются: высокая частота носительства у здоровых, наличие антител класса IgG означает лишь ответ на инфекцию, но не свидетельствует об активности инфекционного процесса, отсутствие антител не означает отсутствия возбудителя (иммунодефицит вызывает снижение продукции антител), хроническая инфекция не всегда сопровождается выявлением антител IgM, не позволяют различить ВГЧ 6А и ВГЧ 6В. Если в качестве скринингового метода рекомендуется использовать метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), ИФА и реакцию иммунофлюоресценции (РИФ), то в качестве подтверждающего — метод выявления антигенов герпесвируса в клетках крови на чувствительных клеточных культурах.

Таким образом, согласно современным представлениям в генезе развития судорог у детей на фоне вирусных инфекций важное значение имеет не только гипертермический синдром, но и повреждающее влияние инфекции ВГЧ 6-го типа, которая патогенетически может являться пусковым механизмом в возникновении повторных эпизодов судорог, с угрозой развития FIRES-синдрома с признаками разрушительной эпилептической энцефалопатии или формирования прогрессирующего энцефалита (ВГЧ 6-го типа) с выраженными резидуальными расстройствами и нередко опасностью летального исхода [26].

В настоящее время накапливается все больше данных о труднокурабельных формах эпилептической энцефалопатии, ассоциированных с вирусными инфекциями, в том числе и с инфекцией ВГЧ 6-го типа. При этом данные литературы свидетельствуют о течении клинически бессудорожных форм эпилептической энцефалопатии на фоне данной инфекции, которая не поддается противоэпилептической терапии и требует от педиатра и невролога своевременной этиологической герпесвирусной расшифровки и назначения специфической этиотропной терапии в комплексном лечении этой категории больных. Аналогичные подходы в диагностике и лечении необходимы при развитии лимбического энцефалита, в развитии которого важное значение отводится инфекции ВГЧ 6-го типа, о чем свидетельствуют и наши данные наблюдений.

Целью настоящего исследования было изучение этиологии, клинических проявлений и вариантов течения инфекционного заболевания, сопровождающегося поражением нервной системы, с акцентом на герпесвирусные инфекции, в частности, на инфекцию герпеса человека 6-го типа.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением в инфекционных и неврологических отделениях клинической базы (в Морозовской детской городской клинической больнице и ДКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского) кафедры инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н. И. Пирогова находилось 96 детей (42 девочки и 54 мальчика) в возрасте от 6 месяцев до 16 лет.

В клинической характеристике наблюдавшихся 96 детей регистрировался следующий спектр неврологической патологии: судорожный синдром у 41, из них повторные эпизоды регистрировались у 25 детей; эпилепсия у 22 детей; энцефалит — у 24 и нейропатия — у 9 детей.

Критериями включения в исследование являлись:

• больные с судорожным синдромом, возникшим однократно;
• больные с судорожным синдромом, возникшим повторно;
• дети с эпилепсией;
• с энцефалитом;
• с нейропатией.

Критериями исключения являлись: больные с органическими поражениями ЦНС, генетическими и митохондриальными мутациями (кортикальная мозжечковая атрофия, синдром Драве, энцефалит Расмуссена, гиповитаминоз пиридоксина, подострый склерозирующий панэнцефалит).

Диагнозы устанавливались на основании клинико-анамнестических данных и лабораторных методов исследования.

Клинические анализы крови, мочи, биохимические исследования, ИФА для определения специфических антител, непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) с целью идентификации антигенов герпесвирусов 1-го, 2-го, 4-го, 5-го и 6-го типов в клетках крови, ПЦР в реальном времени на ДНК вирусов семейства герпесов. По показаниям проводились люмбальная пункция, видеомониторинг ЭЭГ, НСГ, КТ, МРТ, определение уровня нейроспецифической енолазы, сывороточных антител против основного белка миелина и антител к NMDA-рецепторам.

Результаты и их обсуждение

Спектр вариантов течения инфекции ВГЧ 6-го типа представлен в табл.

Из них острая форма инфекции ВГЧ 6-го типа зарегистрирована у 84 (87%) детей: у 32 (33%) — в моноварианте, а у 52 (54%) пациентов в микст-варианте. Остальные 12 (13%) детей имели активно текущую персистирующую инфекцию ВГЧ 6-го типа, из них 3 — в сочетании с другими герпесвирусами (табл., рис. 2).

Критериями постановки диагноза острой инфекции являлись: обнаружение антител IgM, ДНК и антигенов вируса в клетках крови.

У 41 (43%) ребенка — 19 девочек и 22 мальчиков (в возрасте от 7 мес до 5 лет), поступавших в стационар, диагностировали судорожный синдром на фоне ОРВИ, у которых зарегистрирована моноинфекция ВГЧ 6-го типа у 19 (20%), а у остальных 22 (23%) детей микст-инфекция в виде различных сочетаний герпесвирусов: у 9 детей инфекция ВГЧ 6-го типа сочеталась с ЭБВ, у 7 — с ЦМВ-инфекцией, у 4 — с ВПГ и у 2 — с ЦМВ + ЭБВ + ВПГ (рис. 3).

В эту подгруппу вошли дети с фебрильными судорогами, возникшими впервые или имевшимися в анамнезе, а также у одного ребенка диагностировали FIERS-синдром на фоне активно персистирующей инфекции ВГЧ 6-го типа в сочетании с персистирующей ВПГ-инфекцией.

В своей практической работе мы руководствовались классификацией S. Livingston, приведенной в работе The diagnosis and treatment of convulsive disorders in children [34]. Автор впервые предложил термин «простые фебрильные судороги», к которым относил те припадки, которые возникают у детей до 6 лет жизни, носят генерализованный характер, кратковременные (до 5 мин), не повторяются в течение лихорадочного периода и не сопровождаются изменениями на ЭЭГ. К сложным фебрильным судорогам S. Livingston относил припадки, которые имеют большую продолжительность, чем простые фебрильные (по современным воззрениям больше 15–20 мин и выше), или повторяются в течение первых суток лихорадочного периода, могут иметь парциальный характер, при которых выявляются изменения на ЭЭГ, и часто возникают на патологически измененном преморбидном неврологическом фоне.

В нашем исследовании судороги отмечались у детей преимущественно в возрасте от 1 года до 3 лет. У 16 детей имел место только один эпизод судорог на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), а у 25 — возникли повторные судороги, которые регистрировались на фоне лихорадочного состояния.

Повторные судороги отмечались у 25 (26%) пациентов: из которых моноинфекция ВГЧ 6-го типа была зарегистрирована у 13 (13,5%) детей, у 12 (12,5%) в сочетании с другими герпесвирусами (табл., рис. 4). Острая инфекция ВГЧ 6-го типа выявлена у 23 (24%) пациентов, из них у 13 (13,6%) детей в виде моноинфекции, у 10 (10,4%) и у 2 (2%) — персистирующая микст-ГВИ.

В спектре микст-инфекции ВГЧ 6-го типа у детей с повторными судорогами регистрировались следующие варианты сочетаний герпесвирусов: ВГЧ 6-го типа + ЦМВ + ЭБВ + ВПГ — 1 ребенок; ВГЧ 6-го типа + ЭБВ — 4 детей; ВГЧ 6-го типа + ЦМВ — 2 детей и ВГЧ 6-го типа + ВПГ — 5 детей.

Формирование эпилепсии отмечено у 22 (23%) детей, дебют которой приходился на возраст до 1 года жизни. В маркерном спектре у этих больных чаще имела место смешанная герпесвирусная инфекция и только у одного ребенка моноинфекция ВГЧ 6-го типа (рис. 5).

Острая инфекции ВГЧ 6-го типа регистрировалась у 20 (21%) детей, из них у 4 (4%) — в виде моноинфекции и у 16 (17%) в варианте острой микст-инфекции; хроническая персистирующая микст-инфекция ВГЧ 6-го типа выявлена только у 2 (2%) детей.

Приступы судорог или другие пароксизмальные проявления, развивающиеся во время текущего инфекционного заболевания, свидетельствуют об истинной эпилепсии, поэтому важное значение имеют данные анамнеза, лабораторных и параклинических исследований.

В наших наблюдениях эпизоды судорог в большинстве случаев являлись первыми клиническими симптомами заболевания, их возникновение в остром периоде герпетического энцефалита у детей, особенно в возрасте до 4 лет, явилось в определенной степени патогномоничным симптомом, что должно быть учтено при дифференциальной диагностике энцефалита от других заболеваний.

При острых вирусных энцефалитах характерен полиморфизм ЭЭГ-проявлений, не являющихся нозологически специфическими, но отражающих тяжесть и локальность повреждения мозга. При доброкачественном течении энцефалитов происходит нормализация биоэлектрической активности мозга, а при неблагоприятном течении — ЭЭГ-изменения приобретали эпилептиформный характер с наличием продолженного регионального замедления и очагов спайк-волновой активности.

Значительный риск формирования симптоматической эпилепсии в раннем периоде реконвалесценции после первичных энцефалитов требует клинико-электрофизиологического наблюдения пациентов, а при выявлении эпилептизации головного мозга по данным ЭЭГ без возникновения приступов необходим постоянный контроль с назначением противоэпилептической терапии в соответствии с формой эпилепсии.

В спектре микст-вариантов течения инфекции ВГЧ 6-го типа при эпилепсии выявлялись такие сочетания, как: ВГЧ 6-го типа + ВПГ — 6 детей, ВГЧ 6-го типа + ЦМВ — 3 детей, ВГЧ 6-го типа + ЭБВ — 8 детей и ВГЧ 6-го типа + ЦМВ + ВПГ — 2 детей.

Топика поражения ЦНС у детей с судорожным синдромом на фоне инфекции ВГЧ 6-го типа представлена на рис. 6

В данную группу вошли дети с локализационно-обусловленными, генерализованными формами эпилепсии, а также со специфическими синдромами:

• очаговая эпилепсия у детей с изменениями теменных и височных долей на МРТ, возникшая после перенесенной внезапной экзантемы;
• криптогенная фокальная эпилепсия у детей с фебрильными судорогами после перенесенного энцефалита не­установленной этиологии в анамнезе;
• криптогенная эпилепсия с трансформацией височно-теменных долей у детей с внутриутробным инфицированием, подтвержденным лабораторно при обследовании матерей;
• генерализованная эпилепсия после перенесенной вирусной инфекции, на фоне которой у части пациентов впервые возникал судорожный синдром, перешедший в статусное течение приступов без эпиактивности.

Можно заключить, что на фоне инфекции ВГЧ 6-го типа наиболее часто выявляется криптогенная эпилепсия. Диагноз выставлялся с учетом характера судорог, характерных изменений на ЭЭГ, результатов нейровизуализации, а также отсутствия клиники и лабораторных данных, характерных для нейроинфекции.

Острый энцефалит — диагностировали у 24 (25%) детей, из которых острая инфекция ВГЧ 6-го типа была у 22 (23%) детей; у 7 (7%) в виде моноинфекции ВГЧ 6-го типа и у 15 (16%) — в виде микст-варианта; у 2 (2%) детей энцефалит развился на фоне персистирующей микст-инфекции ВГЧ 6-го типа (рис. 7).

В спектре микст-инфекции ВГЧ 6-го типа у больных с острым энцефалитом определялись следующие сочетания вирусов герпеса: ВГЧ 6-го типа + ВПГ — у 3 детей; ВГЧ 6-го типа + ЭБВ + ЦМВ — у 6 детей; ВГЧ 6-го типа + ВПГ + ЦМВ — у 3 детей и ВГЧ 6-го типа + ЭБВ — у 5 детей.

Нейропатия на фоне инфекции ВГЧ 6-го типа отмечена у 9 (9,4%) детей: у 6 (6,2%) имело место поражение зрительного нерва в виде диплопии, косоглазия, снижения остроты зрения и у 3 детей (3,2%) диагностировали парез нижних конечностей. Острая моноинфекция ВГЧ 6-го типа регистрировалась у 2 (2,1%) детей с поражением зрительного нерва, у 5 (5,2%) — острая микст-инфекция ВГЧ 6-го типа и у остальных 2 (2,1%) имела место хроническая персистирующая моноинфекция ВГЧ 6-го типа в стадии реактивации.

Пациентам, у которых выявлялась герпетическая инфекция, назначалась противовирусная и интерферонотерапия, на фоне которой достигалось купирование острой инфекции ВГЧ 6-го типа или снижение активной персистенции ВГЧ 6-го типа наряду с другими герпесвирусами.

Выводы

Полученные данные свидетельствуют о том, что герпесвирусные инфекции выявляются у 87% детей с неврологической патологией, что указывает на достаточно большую вероятность того, что эти инфекционные агенты, особенно ВГЧ 6-го типа, играют роль в генезе развития фебрильных судорог, эпилепсии и нейропатии.

У детей первого года жизни существует вероятность ложноположительных результатов, что связано с выявлением материнских IgG герпесвирусных инфекций в крови. При обследовании матерей можно исключить диагноз первичного или внутриутробного инфицирования. Выявление у больного ДНК вируса, IgM и антигенов вируса в мононуклеарах исключает ложноположительный результат и свидетельствует о течении острой инфекции.

Существует вероятность получения ложноотрицательного результата у детей раннего возраста, при обследовании которых отсутствовали маркеры инфекции ВГЧ 6-го типа, в то же время у их матерей в крови обнаруживались высокие диагностические титры IgM ВГЧ 6-го типа, что не исключало латентное течение данной инфекции у этих детей.

Таким образом, комплексное обследование пары мать–ребенок полным спектром анализов (ИФА, НРИФ, ПЦР) на выявление маркеров вирусов семейства герпесов важно для постановки верного диагноза.

Диагноз хронической инфекции нелегко доказать при помощи стандартных лабораторных исследований, поэтому пациенты должны быть обследованы полным спектром анализов: ИФА для определения специфических антител, НРИФ с целью идентификации антигенов герпесвирусов 1-го, 2-го, 4-го, 5-го и 6-го типов в клетках крови, ПЦР в реальном времени на ДНК вирусов семейства герпесов. В возрастной группе до 7 лет имеет смысл обследование матери тем же набором исследований для исключения риска внутриутробного инфицирования, ложноположительного результата у детей первого года жизни, имеющих титры IgG, а также для исключения течения латентной инфекции у детей с низким антительным ответом.

Острая инфекция ВГЧ 6-го типа в моноварианте регистрируется у 34% пациентов с вирусными энцефалитами и у детей с атипичными или повторными эпизодами судорог.

Инфекция ВГЧ 6-го типа может сохраняться в мозговой ткани даже после того, как специфические антитела, выработанные во время первичной инфекции, уже не выявляются в плазме крови.

Острая микст-инфекция ВГЧ 6-го типа чаще регистрируется при формировании эпилепсии. У 68% детей с эпилепсией в анамнезе имеет место атипичное течение фебрильных судорог.

Персистирующая моноинфекция ВГЧ 6-го типа, по нашим данным, не встречалась ни в одной из групп. В то время как при инфекции ВГЧ 6-го типа в сочетании с другими герпесвирусами регистрируются поражения нервной системы, что может свидетельствовать о реактивации ВГЧ 6-го типа при микст-инфицировании.

Дети с такими диагнозами, как судорожный синдром, эпилепсия, нейропатия, нуждаются в обследовании полным спектром анализов (ИФА, НРИФ, ПЦР) на выявление маркеров вирусов семейства герпесов, с акцентом на ВГЧ 6-го типа. Пациентам, у которых выявляется герпетическая инфекция, необходимо назначение противовирусной и интерферонотерапии с целью купирования активности ГВИ. Кроме того, такие дети нуждаются в ноотропной терапии, динамическом наблюдении и обследовании до полной ликвидации репликативной активности вируса.

Литература

1. Исаков В. А., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. Герпесвирусная инфекция. Рекомендации для врачей СПб, 2006. С. 8.
2. Caserta M. T., Hall C. Bю, Schnabel K. et al. Primary human herpesvirus 7 infection: a comparison of human herpesvirus 7 and human herpesvirus 6 infections in children // J. Pediatriya. 1998; 133: 386–389.
3. Long S. S., Pickering L. K., Charles G. Principles and practice of pediatric infectious diseases edited // Prober Churchill Livingstone Inc. 1997. P. 1821.
4. Salahuddin S. Z., Ablashi D. V., Markham P. D. et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders // Science. 1986; 234: 596–601.
5. Abdel-Haq N. M., Asmar B. I. Human herpesvirus 6 (HHV6) infection // Indian J Pediatr. 2004; 71 (1): 89–96.
6. Mori Y. Recent topics related to human herpesvirus 6 cell tropis // Cell Microbiol. 2009, Jul; 11 (7): 1001–1006.
7. Mori Y., Seya T., Huang H. L., Akkapaiboon P., Dhepakson P., Yamanishi K. Human herpesvirus 6 variant A but not variant B induces fusion from without in a variety of human cells through a human herpesvirus 6 entry receptor, CD46 // Journal Virol. 2002, Jul; 76 (13): 6750–6761.
8. Braun D. K., Dominguez G., Pellett P. E. Human herpesvirus 6 // Clin Microbiol Rev. 1997.
9. Абатуров А. Е., Шостакович-Корецкая Л. Р. HHV-6-инфекция у детей // Здоровье ребенка. 2007, 3 (6).
10. Yamanishi K., Okuno T., Shiraki K. et al. Indentification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum // Lancet. 1988; 1: 1065–1067.
11. Josephs S. F., Salahuddin S. Z., Ablashi D. V., Schachter F., Wong Staal F., Gallo R. C. Genomic analysis of the human B-lymphotropic virus (HBLV) // Science. 1986; 234: 601–603.
12. Takahashi K., Sonoda, Higashi K., Kondo T., Takahashi H., Takahashi M. et al. Predominant CD4 T-lymphocyte tropism of human herpesvirus 6-related virus // J Virol. 1989; 63: 3161–3163.
13. Liberto M. C., Iannello D., Capozza A. B. Altered cytokine production after human herpes virus type 6 infection // New Microbiol. 1999, Oct; 22 (4): 293–300.
14. Bressollette-Bodin C., Nguyen T. V., Illiaquer M., Besse B., Peltier C., Chevallier P., Imbert-Marcille B. M. Quantification of two viral transcripts by real time PCR to investigate human herpesvirus type 6 active infection // J Clin Virol. 2014, Feb; 59 (2): 94–99.
15. Каражас Н. В., Малышев И. А., Рыбалкина Т. И., Калугина М. Ю., Бошьян Р. Е. и др. Герпесвирусная инфекция. Эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. Методические рекомендации № 41. М., 2007. С. 118.
16. Lacroix A., Collot-Teixeira S., Mardivirin L., Jaccard A., Petit B., Piguet C., Sturtz F., Preux P. M., Bordessoule D., Ranger-Rogez S. Involvement of human herpesvirus-6 variant B in classic Hodgkin’s lymphoma via DR7 oncoprotein // Clin Cancer Res. 2010, Oct 1; 16 (19): 4711–4721.
17. Chi J., Gu B., Zhang C., Peng G., Zhou F., Chen Y., Zhang G., Guo Y., Guo D., Qin J., Wang J., Li L., Wang F., Liu G., Xie F., Feng D., Zhou H., Huang X., Lu S., Liu Y., Hu W., Yao K. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma // J Infect Dis. 2012, Nov; 206 (9): 1394–1398.
18. Challoner P. B., Smith K. T, Parker J. D. et al. Plaque-associated expression of human herpes virus 6 in multiple sclerosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995. Vol. 92, p. 7440–77444.
19. Soldan S. S., Berti R., Salem N., Voumvourakis K. I., Kitsos D. K., Tsiodras S., Petrikkos G, Stamboulis E. Human herpesvirus 6 infection as a trigger of multiple sclerosis // Mayo Clinic Proceedings. 2010, vol. 85, № 11, p. 1023–1030.
20. Birnbaum T., Padovan C. S., Sporer B., Rupprecht T. A., ?u?erer H., Jaeger G., Pfister H. W. Severe Meningoencephalitis Caused by Human Herpesvirus 6 Type B in an Immunocompetent Woman Treated with Ganciclovir // Clin Infect Dis. 2005, Mar 15; 40 (6): 887–889.
21. Nora-Krukle Z., Chapenko S., Logina I., Millers A., Platkajis A., Murovska M. Human herpesvirus 6 and 7 reactivation and disease activity in multiple sclerosis // Medicina (Kaunas). Литва. 2011; 47 (10): 527–31. J Neurovirol. 2001 Dec; 7 (6): 564–569.
22. Казимирчук В. Е., Мальцев Д. В. Диагностика и лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология 2011, № 5.
23. Harberts E., Yao K., Wohler J. E., Maric D., Ohayon J., Henkin R., Jacobson S. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011, 108 (33): 13734.
24. Kamei A., Fujiwara T., Hiraga S., Onuma R., Ichinohe S. Acute disseminated demyelination due to primary human herpesvirus-6 infection // Eur J Pediatr. 1997; 156 (9): 709–712.
25. Tal Kramer, Lynn W. Enquist. Alphaherpesvirus Infection Disrupts Mitochondrial Transport in Neurons. 2012, Vol. 11, Issue 5, p. 504–514.
26. Евтушенко С. К. Разрушительные и труднокурабельные формы эпилепсии и эпилептические энцефалопатии у детей // Международный неврологический журнал. 2012, 6 (52).
27. Epstein L. G., Shinnar S., Hesdorffer D. C., Nordli D. R., Hamidullah A., Benn E. K. T., Pellock J. M., Frank L. M., Lewis D. V., Moshe S. L., Shinnar R. C. Shumei Sun and the FEBSTAT study team. Epilepsia; Human herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus: The FEBSTAT study. Published Online: June 14, 2012.
28. Ward K. N., Gray J. J. Primary human herpesvirus 6 infection is frequently overlooked as a cause of febrile fits in young children // J Med Virol. 1994; 42: 119–123.
29. Kondo K., Nagafuji H., Hata A., Tomomori C., Yamanishi K. Association of human herpesvirus 6 infection of the central nervous system with recurrence of febrile convulsions // J Infect Dis. 1993; 167: 1197–1200.
30. Donati D., Akhyani N., Fogdell-Hahn A., Cermelli C., Cassiani-Ingoni R., Vortmeyer A., Heiss J. D., Cogen P., Gaillard W. D., Sato S., Theodore W. H., Jacobson S. Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections // Neurology. 2003, Nov 25; 61 (10): 1405–1411.
31. Shigeri Y., Seal R. P., Shimamoto K. «Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs // Brain Research Reviews. 2004. 45 (3): 250–265.
32. Meeuwsen S. et al. Modulation of the cytokine network in human adult astrocytes by human herpesvirus-6 a // J. Neuroimmunol. 2005. V. 164, № 1. P. 37–47.
33. Okubo Y., Sekiya H., Namiki S., Sakamoto H., Iinuma S., Yamasaki M., Watanabe M., Hirose K., Iino M. Imaging extrasynaptic glutamate dynamics in the brain // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010. 107 (14): 6526. DOI: 10.1073/pnas.0913154107.
34. Livingston S. The diagnosis and treatment of convulsive disorders in children». Springfield: Charles C. Thomas, 1954.

Ф. С. Харламова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Шамшева*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Симонова*
И. М. Дроздова**

* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения клиническими маркерами IV стадии ВИЧ-инфекции являются: диссеминированное поражение организма как специфическими, так и неспецифическими бактериальными и вирусными агентами, включая поражение центральной нервной системы (ЦНС) [1]. Поражение ЦНС при ВИЧ-инфекции является следствием непосредственного действия вируса на нервные клетки, а также на клетки CD4, наибольшее количество которых содержится в ЦНС. Так, у каждого десятого ВИЧ-инфицированного, не получавшего высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), обнаруживается менингоэнцефалит [2]. Летальность от поражения ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов без ВААРТ занимает 4-е место после генерализованной туберкулезной инфекции, вирусного гепатита С в стадии цирроза и инфекционного эндокардита [3]. Несмотря на наличие круглосуточной медицинской помощи, доступность ВААРТ-терапии в пенитенциарных учреждениях, разъяснительную работу медицинского персонала о соотношении риска и пользы проводимой терапии, наличие клинико-лабораторного мониторинга за развитием побочных эффектов и, в случае их возникновения, проведение своевременной коррекции схемы лечения, количество отказов от терапии остается довольно высоким (по нашим данным не менее 20%). Низкая комплаентность (терапевтеческий альянс, приверженность к лечению) обусловлена психосоциальными особенностями спецконтингента, которая зависит от ряда факторов: недостаточная информированность о ВААРТ-терапии, низкий социальный статус пациентов, высокая степень недоверия к медицинскому персоналу, наличие когнитивных нарушений вследствие длительной наркозависимости, ВИЧ-ассоциированной и экзогенно-токсической энцефалопатии [4–6].

Все вышеизложенное способствует высокой летальности среди ВИЧ-инфицированных осужденных даже в эру антиретровирусной терапии.

Согласно исследованиям, проведенным П. Н. Казберовым и соавт. (2015), приверженность к лечению зависит от краткосрочных и долгосрочных эффектов терапии. Так, при незначительном и временном улучшении усиливается приверженность к лечению, и, наоборот, при ухудшении состояния следует отказ от проводимой ВААРТ-терапии. ВИЧ-инфицированные осужденные мужчины глубоко и длительно переживают факт выявления у них ВИЧ-инфекции, имеют значимо меньшую комплаентность по сравнению с другими категориями пациентов. Около 40% исследуемых предпочитают быть постоянно занятыми, «не думать о болезни», замыкаются в себе. У 25% пациентов наблюдается стойкое снижение настроения, неверие в выздоровление, в лечение, вероятны суицидальные намерения (в основном у мужчин) [6]. Это объясняет снижение критики пациентов к своему состоянию, отказ от диагностических и лечебных манипуляций, что приводит к поздней обращаемости, зачастую уже в терминальной стадии заболевания [5–7].

С другой стороны, медленное прогрессирование неврологической симптоматики на фоне выраженной иммуносупрессии в сочетании с полиинфекций, отсутствие типичных клинических проявлений обусловливают трудности дифференциальной диагностики, лечения и, как результат, высокую летальность среди данной категории пациентов. Зачастую у больных наблюдаются отсутствие характерных жалоб, продромального периода, стертость клинических проявлений. Такой вариант наблюдается в первую очередь у больных, длительно получающих специфическую и неспецифическую терапию [9]. В этих условиях у пациента создается ложное впечатление о «легкости» своего состоянии («поболит — перестанет», «само пройдет» и т. п.), что при условиях длительного страдания трансформируется во мнение о «бесполезности» терапии, что в свою очередь приводит к снижению доверия к лечащему врачу.

В литературе описаны отдельные случаи, при которых в ликворе не было найдено повышенного давления спинномозговой жидкости, лимфоцитарного цитоза и увеличения содержания белка [10, 11]. При этом клиническая картина в большей или меньшей степени соответствовала картине туберкулезного менингоэнцефалита, однако в случае летальных исходов на аутопсии диагноз туберкулезного менингоэнцефалита не был подтвержден [10, 12]. Такой вариант развития менингоэнцефалита все чаще наблюдается в клинической практике в последнее время.

В то время как неврологические нарушения, вызванные оппортунистическими инфекциями, описаны в литературе достаточно подробно [11, 12], проблема цереброваскулярных нарушений у ВИЧ-инфицированных пациентов остается мало изученной. Большинство ВИЧ-ассоциированных васкулитов возникают в состоянии прогрессирования ВИЧ-инфекции. При этом васкулиты являются относительно редким и зачастую единственным проявлением ВИЧ-инфекции с заболеваемостью менее 1%. Они могут быть как первичными, так и возникать в результате ВИЧ-ассоциированных инфекций (вируса гепатита В и С, ветряной оспы, Varicella zoster, цитомегаловирусной инфекции). При отсутствии экстрацеребральных проявлений диагностика их весьма затруднена [14]. В этих условиях ВИЧ-ассоциированный васкулит является случайной патологоанатомической находкой [14, 15].

Вторичные церебральные васкулиты на поздних стадиях ВИЧ-инфекции встречаются как реакция на оппортунистическую инфекцию, обусловленную Mycobacterium tuberculosis, Candida spp., цитомегаловирусной инфекцией, герпес-вирусами, токсоплазмой и другими патогенными и условно-патогенными микроорганизмами [13, 16]. Характерной особенностью клиники ВИЧ-ассоциированных васкулитов является их волнообразное течение, постепенное нарастание неврологических симптомов при отсутствии экстрацеребральных клинических проявлений.

Несмотря на наличие в современных медицинских учреждениях методов нейровизуализации, не всегда удается с уверенностью дифференцировать этиологию и патоморфологию поражения ЦНС при ВИЧ-инфекции. Так, например, многоочаговое поражение белого вещества у ВИЧ-инфицированных встречается примерно в 15% случаев и представлено первичным или вторичным васкулитами, обусловленными непосредственно ВИЧ, или с присоединением оппортунистической инфекции и/или употреблением наркотиков [2, 9, 16].

Кроме того, не все лечебные учреждения, особенно отдаленных регионов России, обладают возможностями высокотехнологичных методов исследования (МРТ, КТ, оборудованием для специфического ликворологического исследования, позитронно-эмиссионной томографии и т. п.).

В условиях минимизации возможностей параклинических исследований успех диагностики, дифференциальной диагностики и лечения зависит не только от опыта клинициста, но и от желания пациента к терапевтическому сотрудничеству, его мотивации на выздоровление (улучшение качества жизни).

Клинический пример. Больной К., 41 год, поступил в филиал Туберкулезной больницы № 1 г. Красноярска 12.11.2015 в экстренном порядке после судорожного приступа с потерей сознания, возникшего впервые, с жалобами на головные боли в теменной области, общую слабость, «потягивание» левой половины тела периодического характера, высыпания в паховой области, зуд в паховой области.

Анамнез заболевания: считает себя больным в течение месяца, когда впервые отмечался эпизод подергиваний левых конечностей без потери сознания, за медпомощью не обращался. В течение последнего месяца отмечает периодические «подергивания» левых конечностей при засыпании.

Анамнез жизни: страдает ВИЧ-инфекцией с 2009 г., CD4 от 07.08.2015 — 434 клетки. ВААРТ-терапию не получал. Гепатит В и С с 2010 г. Наркозависимость с 2000 по 2015 гг., полинаркомания. Последний эпизод употребления наркотиков в апреле 2015 г. ГДУ IV по контакту с больным туберкулезом с 09.2015 г. Получал профилактическое лечение. Венерические заболевания отрицает. Страдает хронической инфекцией носоглотки. Удаление селезенки в 2014 г. (вследствие ножевого ранения).

Объективно при поступлении: состояние средней степени тяжести. Кожные покровы: цианоз кистей и стоп, ангидроз стоп и ладоней, в паховых областях определяются участки гиперемии кожных покровов со следами лихенификаций размерами 5 ? 7 и 3 ? 5 см. Температура тела — 36,7 °С. Видимые слизистые бледного оттенка, влажные, чистые. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Грудная клетка правильной формы, перкуторный звук — легочный. Дыхание проводится по всем полям, ЧДД — 18 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС — 64 в мин. АД = 130/80. Живот обычной конфигурации, доступен глубокой пальпации. Печень не выступает из-под края реберной дуги. При пальпации безболезненная. Периферических отеков нет. Симптом Пастернацкого (-) с обеих сторон. Физиологические отправления в норме.

Неврологический статус при поступлении: сознание ясное, критика снижена: пациент интересуется, когда его отпустят из больницы, ориентирован в месте, времени, собственной личности. Передвигается самостоятельно. Черепно-мозговые нервы: глазные щели d = s, зрачки d = s, горизонтальный мелкоразмашистый нистагм в крайнем левом отведении, исчезающий при взгляде вверх. Фотореакции s = d, содружественные, живые, гиппус с обеих сторон. Слабость конвергенции слева. Чувствительность на лице сохранена. Лицо симметрично. Слух сохранен. Провисание небной занавески справа, легкая девиация языка влево. Глотание, фонация не нарушены. Сухожильные рефлексы: трехглавая мышца плеча — s = d, торпидные, двуглавая мышца плеча, s = d, торпидные, карпорадиальные s = d, abs. Коленные s = d, нормальные, ахилловы s = d, abs. Периферических парезов нет, дисметрия левой кисти (проба с молоточком) слабо выражена. Коленно-пяточную пробу выполняет уверено, в позе Ромберга устойчив. Ригидность мышц затылка (-), симптомы Брудзинского (-), симптом Кернига — 180 °C обеих сторон. Тактильная гипестезия левых конечностей. Пастозность, цианоз кистей, гипотрофии межостных мышц стоп, цианоз стоп.

На основании анамнеза, жалоб, данных клинического неврологического осмотра был поставлен диагноз: «Симптоматическая эпилепсия с парциальными припадками, впервые выявленная. Состояние после генерализованного судорожного приступа. Экзогенно-токсическая полинейропатия с легкими сенсомоторными, вегетативно-трофическими нарушениями, медленно прогредиентное течение».

Дифференциальный диагноз проводился с менингоэнцефалитом неясной этиологии, субарахноидальным кровоизлиянием, сосудистым мальформатом/аневризмой правой височной области. Диагностику осложнял факт отказа пациента от проведения люмбальной пункции, полученный в приемном покое, несмотря на проведенные разъяснения о возможных рисках и клинических исходах его состояния.

Проведение МРТ в день поступления было невозможно по техническим причинам. Пациент поступил в неврологическое отделение для дальнейшего обследования и лечения.

Результаты параклинических методов исследования. Флюорография (ФЛГ) (12.11.2015): легкие и сердце без патологии. В сравнении с ФЛГ 24.08.2015 — Р-картина стабильная. Развернутый анализ крови (РАК) при поступлении: Нв — 147 г/л, лейкоциты — 10,4, эритроциты — 5,0, ЦП — 0,88, тромбоциты — 94, п/я — 1, с/я — 46, лимфоциты — 38, моноциты — 13. ЭКГ (12.11.2015): синусовый ритм с ЧСС 87 в мин, ЭОС отклонена влево. Рентгенография черепа (12.11.2015): определяется округлое образование шишковидной железы. Основная пазуха развита, пневматизирована достаточно.

С учетом имеющихся в лечебном учреждении диагностических возможностей больному были назначены обследования: ежедневная 2-кратная термометрия (утро/вечер), консультация окулиста, посев из носа на микрофлору, УЗИ органов брюшной полости, повторный забор крови с определением тромбоцитов, анализ крови на инфекции-оппортунисты (цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, токсоплазмоз), иммунный статус с определением CD4, МРТ головного мозга, рентгенография придаточных пазух носа, консультация терапевта, консультация ЛОР-врача. Назначена симптоматическая терапия: противосудорожные, ноотропы с антиоксидантным действием, блокаторы NMDA-рецепторов, нестероидные противовоспалительные средства.

Течение заболевания в стационаре: 14.11.2015 пациент осмотрен дежурным терапевтом: отмечалось некоторое улучшение состояния в виде уменьшения головной боли, отсутствия повторных судорожных приступов. Однако, несмотря на наличие в анализе крови тромбоцитопении, дополнительных исследований пациенту назначено не было.

Невролог 16.11.2015: сохраняются жалобы на слабые головные боли в левой теменно-затылочной области, «неловкость» в левой руке. В неврологическом статусе — без динамики. Менингеальные знаки отсутствуют. Температура тела нормальная. Пациент неоднократно просил лечащего врача выписать его в связи с субъективным улучшением самочувствия, несмотря на неоднократные разъяснения врача о возможных рисках его состояния и предложение начать эмпирическую антибактериальную и антиретровирусную терапию.

Развернутый анализ крови (16.11.2015): Нв — 149 г/л, СОЭ — 9 мм/ч, лейкоциты — 8,5, эритроциты — 5,0, ЦП — 0,89, тромбоциты — 118, п/я — 0, с/я — 25, лимфоциты — 56, моноциты — 15, эозинофилы — 4. Биохимический анализ крови (16.11.2015): общий белок — 69,3 г/л, билирубин общий — 10,0 г/л, билирубин непрямой — 10,0 г/л, глюкоза — 4,8 ммоль/л, АЛТ — 0,2, АСТ — 0,18, мочевина — 4,6 ммоль/л, ПТИ — 60%, фибриноген — 2500 г/л.

Рентгенография придаточных пазух носа (17.11.2015): пневматизация лобных и верхнечелюстных синусов сохранена. Травматических и костно-деструктивных изменений не выявлено.

Дерматовенеролог (18.11.2015). Диагноз: «Микоз паховых складок». Назначен флуконазол per os 150 мг 1 раз в сутки ежедневно, 10 дней.

За 10-дневный период нахождения в стационаре состояние больного оставалось стабильным, нарастания неврологического дефицита не отмечалось, однако сохранялись головные боли в левой теменно-затылочной области постоянного характера, периодически возникающее чувство «потягивания» в левых конечностях. Температура тела не повышалась.

ФЛГ (23.11.2015): очаговых и инфильтративных теней не определяется. Корни фиброзно изменены. Купол диафрагмы ровный, четкий, синусы свободны, средостение обычно расположено.

Окулист (23.11.2015): диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розового цвета, границы четкие. Слева ДЗН меньше в размерах. Артерии узкие, извитые, симптом «серебряной проволоки». Вены резко сужены. Периферия и макула без особенностей. Диагноз: «Ангиосклероз сетчаток обоих глаз».

23.11.2015 проведена МРТ головного мозга (рис. 1а, б, в, г).

Согласно рис. 1 у пациента помимо структурных изменений вещества головного мозга выявлены признаки латеральной дислокации срединных структур мозга влево на 0,8 см.

Кроме того, пациенту было проведено скрининговое исследование сосудов головного мозга (рис. 2а, б; рис. 3а, б).

Врачом-рентгенологом рекомендовано дообследование, консультация нейрохирурга. Однако по техническим причинам исследование головного мозга с контрастированием пациенту проведено не было.

Консультация нейрохирурга (27.11.2015): с учетом данных МРТ-исследования у больного имеет место поражение правого полушария головного мозга, более вероятно опухоли глиального ряда, но не исключается энцефалитическое поражение головного мозга. Рекомендуется проведение противовоспалительной терапии, МРТ-контроль через 2 месяца с последующим осмотром нейрохирурга.

При неврологическом осмотре 27.11.20015 на фоне сохраняющихся жалоб на головные боли, периодически возникающее «потягивание» и «неловкость» в левых конечностях у больного впервые за весь период госпитализации отмечался подъем температуры тела до 38 °С. При этом нарастания неврологического дефицита выявлено не было, менингеальные знаки по-прежнему отсутствовали. После проведения аллергологической пробы пациенту назначен цефтриаксон 2 г 2 раза в день внутривенно капельно на растворе натрия хлорида 0,9% 150 мл. Через 12 часов после введения антибиотика температура тела нормализовалась и более не повышалась в течение всего периода курации.

ФЛГ (27.11.2015): корни с элементами фиброза. Очагов и инфильтрации по легочным полям не определяется. Купол диафрагмы ровный, четкий, синусы свободны. Средостение не смещено. Больной оставлен под наблюдение дежурного терапевта.

Иммунный статус (27.11.2015): CD₄ — 39, CD₈ — greater then 2000, CD₄/CD₈ — less then 0,02, CD₄/CD₃ — 0,02, CD₈/CD₃ — greater then 0,83. В связи с отказом от катетеризации подключичной вены, взятие анализа крови на инфекции-оппортунисты и иммунный статус оставалось проблематичным.

При осмотре невролога 02.12.2015 отмечалось нарастание очаговой симптоматики в виде анизорефлексии, слабости в левых конечностях до 4 баллов, неустойчивости в позе Ромберга, усиление головной боли, вялости. Однако при отсутствии описания характера МР-изменений и данных люмбальной пункции, подтверждающей наличие у пациента ВИЧ-ассоциированного поражения ЦНС, верификация клинического диагноза по-прежнему оставалась проблематичной. Пациент продолжал получать ноотропную, противосудорожную, антибактериальную, противовоспалительную, дегидратационную, противогрибковую и симптоматическую терапию анальгетиками. От проведения люмбальной пункции отказывался.

Инфекционист (02.11.15): «ВИЧ-инфекция IV Б фаза прогрессирования без АРВТ. Хронический вирусный гепатит С, В, минимальной биохимической активности. Кандидоз слизистой полости рта». Рекомендовано: анализ крови на РНК, ВИЧ, контроль СD₄ через 1 мес. Обследование на оппортунистические инфекции (ЦМВ, герпес). Противогрибковая терапия, консультация ЛОР-врача, анализ кала на патогенные грибы. Несмотря на ухудшение состояния, получен отказ пациента от ВААРТ-терапии.

Инфекционист центра СПИД (02.12.2015): «ВИЧ-инфекция IV Б, фаза прогрессирования без АРВТ».

Нарколог (02.12.15): «Зависимость от опиоидов, психостимуляторов, средняя стадия. Ремиссия в условиях, исключающих употребление».

Помимо отказа от проведения ВААРТ-терапии пациент отказался от проведения эмпирической противовирусной терапии, мотивируя свой отказ «проблемами с печенью», боязнью ухудшить состояние за счет «неизвестных» побочных эффектов, «бесполезности» терапии, несмотря на проведенную лечащим врачом разъяснительную работу о соотношении риска и пользы предполагаемого лечения. В то же время пациент попросил связаться с его родственниками в экстренном порядке, по-видимому, отдавая себе отчет о возможных исходах своего состояния.

04.12.2015 у больного наросла отрицательная динамика в виде усиления головных болей, нарастания неустойчивости при ходьбе, появления симптома Кернига слева — 160°. Пациент по-прежнему отказывался от проведения спинномозговой пункции.

Обзорная рентгенография органов грудной полости (07.12.2015): динамика — отрицательная. Отмечаются усиление и деформация легочного рисунка по всем легочным полям, больше в прикорневых отделах. Корни фиброзно изменены, не расширены. Купол диафрагмы ровный, четкий. Синусы свободны. Средостение не расширено. Рекомендован рентген-контроль в динамике.

Фтизиатр: учитывая анамнез IV ГДУ с 09.2015 г., выраженную иммуносупрессию: СD₄ — 39 клеток, изменения в легочной ткани, можно думать о специфическом генерализованном туберкулезном процессе.

07.12.2015 проведена Центральная врачебная консультативная комиссия (ЦВКК): «ВИЧ-инфекция IV Б, фаза прогрессирования в стадии вторичных заболеваний и с развитием генерализованного туберкулеза с поражением легких: диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов бронхопульмональной группы с обеих сторон. Туберкулезный менингоэнцефалит, опухоль головного мозга глиального ряда с метастазированием в легкие и лимфоузлы средостения. Микоз паховых складок, кандидоз слизистой полости рта. ГДУ I A».

Рекомендовано добавить в антибактериальную терапию раствор левофлоксацина 500 мг — 100 мл в/в капельно ежедневно, раствор Пасконата 400,0 мл в/в капельно ежедневно, Капоцин 1 г после пробы в/в струйно медленно на растворе хлорида натрия 0,9% — 200 мл ежедневно, табл. пиразинамид 2 г per os ежедневно, табл. этамбутол 1 г ежедневно, табл. протионамид 0,7 г ежедневно.

Следует отметить, что заключение ЦВКК о менингоэнцефалите туберкулезной этиологии процесса не было подтверждено результатами люмбальной пункции, тем не менее, учитывая наличие контакта больного по туберкулезу, пациенту была назначена специфическая терапия.

Несмотря на коррекцию антибактериальной терапии 07.12.2015 при неврологическом осмотре обращали на себя внимание сильные головные боли, выраженная слабость, отказ от приема пищи, сонливость, амнезия на текущие и предшествующие события, дезориентация в пространстве и времени, отсутствие реакции на болевые раздражители. Выявлено повышение тонуса левых конечностей, анизокория, (+) симптом Барре слева, нарастание парезов левых конечностей до 3 баллов, патологические стопные знаки слева, анизорефлексия, ригидность мышц затылка 2 см. Температура тела оставалась нормальной. В связи с ухудшением состояния 07.12.2015 больной переведен в реанимационное отделение, где был переведен на парентеральное питание. Рекомендовано продолжать антибактериальную, противосудорожную, дегидратационную, симптоматическую терапию.

В неврологическом статусе (08.12.2015): сознание сопор, отсутствие речевого контакта, реакции на болевые раздражители, миоз, фотореакции вялые s = d, диффузная мышечная гипотония, патологические стопные знаки слева, ригидность затылочных мышц отсутствует. Рекомендован ЭКГ-контроль, симптоматическая и патогенетическая терапия. Наблюдался эпизод носового кровотечения. Осмотрен ЛОР-врачом, назначена гемостатическая терапия.

ЭКГ (08.12.2015): электрическая ось сердца (ЭОС) отклонена резко влево, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Ритм синусовый с ЧСС 87 в мин. Очаговые изменения перегородочной области левого желудочка. Не исключается перегрузка левого предсердия. По жизненным показаниям 08.12.2015 была проведена люмбальная пункция с определением полимеразной цепной реакции (ПЦР) на туберкулез: ликвор бесцветный, прозрачный, цитоз 5 клеток, 5 лимфоцитов, 480 свежих эритроцитов, белок — 1,2 г/л, хлориды — 108, глюкоза — 3,8. Реакция Панди — ++++, реакция Нонне–Аппельта — ++++. Анализ крови на цитомегаловирус, вирус простого герпеса, токсоплазмоз, бактериологическое исследование ликвора, ПЦР ликвора на туберкулез в работе.

Нейрохирург (08.12.2015): с учетом МРТ головного мозга — сугубопрогрессирующее течение, поражение головного мозга, каких-либо нейрохирургических вмешательств не показано.

Общий анализ крови (08.12.2015): Hb — 169 г/л, СОЭ — 11 мм/ч, лейкоциты — 13,1, эритроциты — 5,3, ЦП — 0,95, тромбоциты — 121, п/я — 4, с/я — 41, лимфоциты — 40.

Несмотря на проводимую интенсивную гемостатическую, специфическую и неспецифическую антибактериальную терапию, состояние больного прогрессивно ухудшалось, нарастали явления отека головного мозга, полиорганной недостаточности и 8.12.2015 в 18 ч 35 мин произошла остановка сердечной деятельности. Констатирована смерть пациента К., 41 год, в реанимационном отделении.

Посмертный диагноз: «В 20. ВИЧ-инфекция IV Б в стадии вторичных заболеваний, фаза прогрессирования без АРВТ с поражением центральной нервной системы в виде опухоли головного мозга глиального ряда, менингоэнцефалита, быстро прогрессирующее течение с выраженной стволовой симптоматикой. Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации, туберкулез внутригрудных лимфоузлов бронхопульмональной группы с обеих сторон».

Фоновое: «Полинаркомания. Зависи­мость от опиоидов, психостимуляторов, средняя стадия. Ремиссия в условиях, исключающих употребление.

Хронический вирусный гепатит С, В, минимальной степени активности. Ангиосклероз сетчаток обоих глаз».

Осложнения: «Отек и набухание вещества головного мозга».

Сопутствующий: «Хронический вирусный гепатит С, В, минимальной степени активности. Ангиосклероз сетчаток обоих глаз. Кандидоз слизистой полости рта. Микоз паховых складок».

Анализ ликвора: ПЦР ликвора на туберкулез (08.12.2015): отр. Иммунологическое исследование крови: IgG ЦМВ-+ 1,5 (норма 0,4). IgM — отр. IgM ЦМВ — отр. IgG к токсоплазмозу -+- 236,7 МЕ/мл (норма 10 МЕ/мл). IgG герпесвирус 1-го, 2-го типа — положительно титр 1:320. IgM герпесвирус 1-го, 2-го типа — отр. Исследование гистологического материала на микобактерии туберкулеза (посев роста не дал).

Гистологическое исследование аутопсийного материала № ХХХ:

• Головной мозг: выраженные некробиотические изменения нейроцитов, деструктивный периваскулярный, перицелюллярный отек, расстройства кровообращения, массивные диапедезные кровоизлияния, тяжелые дистрофические изменения нейроцитов, макрофагальная и микроглиальная реакция. Густые полиморфноклеточные воспалительные инфильтраты в виде муфт вокруг сосудов, густая очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью лейкоцитов в веществе головного мозга и оболочках: серозно-гнойный менингоэнцефалит, наиболее вероятно на фоне ВИЧ-ассоциированного васкулита.
• Легкие: в ткани легких определяется очаговое отложение угольного пигмента, стенки межальвеолярных перегородок утолщены за счет отека, полнокровия. В сосудах микроциркуляции стаз, сладж эритроцитов. Эпителий бронхов отечен, местами слущен в просвет, периваскулярный, перибронхиальный склероз.

Паталогоанатомический диагноз:

• Основной: «ВИЧ-инфекция IV Б в стадии вторичных заболеваний, фаза прогрессирования без АРВТ, с поражением ЦНС с ВИЧ-ассоциированным васкулитом головного мозга».
• Фоновое: «Полинаркомания. Зависимость от опиоидов, психостимуляторов, средняя стадия. Ремиссия в условиях, исключающих употребление».
• Осложнения: «Серозно-гнойный менингоэнцефалит. Отек и набухание вещества головного мозга с вклинением стволовых отделов. Дистрофические изменения внутренних органов».
• Сопутствующий: «Мелконодулярный цирроз печени. Хронический вирусный гепатит С, В, минимальной степени активности. Ангиосклероз сетчаток обоих глаз. Кандидоз слизистой полости рта. Микоз паховых складок».

Таким образом, при сличении посмертного и патологоанатомического диагноза получено полное их совпадение.

Выводы

Согласно представленным данным, у пациента имела место сочетанная патология центральной нервной системы в виде ВИЧ-ассоциированного васкулита и менингоэнцефалита, в результате полиинфекции. При наличии исходной тромбоцитопении, преобладании очаговой симптоматики над общемозговой, впервые возникшим судорожным синдромом проведение дифференциальной диагностики с объемным процессом, сосудистым мальформатом/аневризмой головного мозга, осложнившимся кровоизлиянием в головной мозг, клинически оправдано. Наличие высоких титров IgG крови к цитомегаловирусу, токсоплазмозу и вирусу герпеса 1-го и 2-го типа служит косвенным подтверждением мультифакториальной этиологии менингоэнцефалита при отсутствии соответствующих данных ПЦР ликвора пациента.

Причиной гипердиагностики легочного и внелегочного туберкулеза послужило наличие в анамнезе контакта с больным туберкулезом, в связи с которым пациент К. получал длительную специфическую терапию. Однако диагноз туберкулезного менингоэнцефалита, установленный ЦВКК, не был подтвержден данными ликворологического исследования, так как рутинный анализ цереброспинальной жидкости (клинический и биохимический) не выявил изменений, характерных для специфического поражения ЦНС. С учетом анамнестических данных, выраженной иммуносупрессии, исключить туберкулезное поражение центральной нервной системы у данного пациента позволило исследование ликвора методом ПЦР-диагностики. Однако следует отметить отсутствие характерных для серозно-гнойного энцефалита ликворологических изменений при наличии белково-клеточной диссоциации и нормальном содержании сахара и хлоридов.

В целом наличие ВИЧ-ассоци­ированого васкулита центральной нервной системы, без предшествующих экстрацеребральных клинических проявлений, отсутствие патогмоничных симптомов менингоэнцефалита, включая ликворологическое исследование, невозможность проведения контрастного МРТ-исследования, резкое падение CD клеток, отсутствие адекватной противовирусной терапии, ВААРТ-терапии, связанной с отказом пациента на фоне низкого терапевтического альянса, существенно ограничили терапевтические возможности и послужили причиной летального исхода пациента.

Заключение

Проблема комплаентности ВИЧ-инфицированных осужденных является результатом их психологической неподготовленности к адекватному восприятию своего состояния, индивидуальных особенностей личности, часто при наличии когнитивного дефицита различной степени выраженности, что значительно снижает эффективность лечения ВИЧ у данной категории пациентов.

Несмотря на современные представления об этиологии воспалительного поражения ЦНС при ВИЧ, менее изучены как проблема ВИЧ-ассоциированных васкулитов, так и тактика лечения сочетанного поражения нервной системы.

Существующие рекомендации ведения пациентов с ВИЧ-ассоциированными васкулитами являются скорее конгруэнтными схемами ведения ВИЧ-негативных и не отвечают требованиям как врачей, так и пациентов. В настоящее время отсутствуют протоколы терапии воспалительных изменений (менингоэнцефалита) в сочетании с ВИЧ-ассоциированным васкулитом, а также недостаточно изучена эффективность терапии полиинфекции при ВИЧ с применением препаратов разнонаправленного действия (ВААРТ, противовирусной, специфической и неспецифической антибактериальной терапии).

С учетом вышеизложенного ВИЧ-ассоциированная патология центральной нервной системы является мультидисциплинарной проблемой и требует внимания врачей многих специальностей (неврологов, нейрохирургов, инфекционистов, клинических фармакологов), а также проведения дальнейших мультицентровых научных исследований.

Литература

1. Красавцев Л. В. Лимфопролиферативные заболевания у ВИЧ-инфицированных [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://uzgoikb.by/up/Krasavcev-2015–03–03.pdf.
2. ВИЧ-инфекция и центральная нервная система. Под ред. Н. А. Белякова, Т. Н. Трофимовой, В. В. Расохина. Медицинский тематический архив. СПб: Балтийский медицинский образовательный центр, 2013. 122 с.
3. Рахманова А. Г., Яковлев А. А., Дмитриева М. И. и др. Анализ причин смерти ВИЧ-инфицированных в 2008–2010 гг. по материалам клинической инфекционной больницы им. С. П. Боткина, г. Санкт-Петербург // Эпидемиология и организация здравоохранения. 2012. Т. 93. № 3. С. 522–525.
4. Радзиховская М. В. Организация антиретровирусной терапии в пенитенциарных учреждениях Челябинской области: автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.09, 14.02.03. СПб., 2010. 22 с.
5. Гончарова С. И., Шнайдер Н. А., Шевченко С. А. Опыт абилитации пациента с наследственной сенсомоторной нейропатией Шарко-Мари-Тута IX типа в университетской клинике // Неврологический вестник. Журнал имени В. М. Бехтерева. 2016. Т. XLVIII, вып. 1. С. 77–90.
6. Актуальные вопросы пенитенциарного здравоохранения. Под ред. Кононца А. С., Бобрика А. В. М.: Акварель, 2011. 120 с.
7. Казберов П. Н., Москвитина М. М., Новиков В. В. Психологическая комплаентность ВИЧ-инфицированных оcужденных в местах лишения свободы [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://vzacone.netdo.ru/news/7187/06.05.2015.
8. Руксин Д. В. Научное обоснование системы медицинских и организационных мероприятий по оптимизации лечебно-профилактической помощи ВИЧ-инфицированным в пенитенциарных учреждениях. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб, 2013. 23 с.
9. Перегудова А. Б., Шахгильдян В. И., Цветкова О. О. и др. Структура поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией специализированного отделения инфекционной больницы // Терапевтический архив. 2010. Т. 82, № 11.
10. Laguna F., Adrados M., Ortega A. et al. Tuberculous meningitides with acellular cerebrospinal fluid in AIDS patients // AIDS. 2007. Vol. 21. Is. 3. P. 373–374.
11. Тлустова Т. В. Туберкулезный менингоэнцефалит у ВИЧ-инфицированных // Новости медицины и фармации. Неврология. 2011. № 3.
12. Кочкин А. В., Филиппова Т. П., Новицкая О. Н. и др. Случай нетипичного течения туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированного больного // Сибирский медицинский журнал. 2011. № 6. С. 268–270.
13. Корсунская Л. Л. Особенности патогенеза и клинического течения цереброваскулярных заболеваний у ВИЧ-позитивных пациентов // Международный невролонический журнал. № 4 (42). 2011. С. 66–70.
14. Reumatology NetWork. CNS Vasculitis: A Protean Manifestation of HIV/AIDS. [Electronic recourse]/URL: (http://www.rheumatologynetwork.com), 2011.
15. Balasoobramanien P., Pratistadevi R. K., Datshana N. P. HIV-associated large-vessel vasculopathy: a review of the current and emerging clinicopathological spectrum in vascular surgical practice // Cardiovascular Journal of Africa. 2015. Vol. 26, № 2. P. 70–81.
16. Покровский В. В. Неврологические проявления ВИЧ-инфекции. В кн.: ВИЧ-инфекция и СПИД: клинич. рекомендации / Под ред. В. В. Покровского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 192 д с.

С. И. Гончарова*^{, 1}, кандидат медицинских наук
В. Ф. Элярт**
Е. А. Козулина***, кандидат медицинских наук

* ТБ № 1 ФКУЗ МСЧ-24 ФСИН России, Красноярск
** ФКУЗ МСЧ-24 ФСИН России, Красноярск
*** КГАУЗ КМБ № 5, Красноярск

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.

Бронхиальная астма — высокораспространенное, жизнеугрожающее и дорогостоящее заболевание. Официальная заболеваемость в России: 4,5 на 1000 детского населения. Показатели ее распространенности в различных регионах Российской Федерации, установленные по результатам эпидемиологического исследования «The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)» — «Международное исследование астмы и аллергических болезней у детей», значительно выше и составляют 3–10% [1–3]. Высокая заболеваемость бронхиальной астмой у детей связана с увеличением аллергенной нагрузки на детский организм в жилых помещениях, изменением образа жизни и питания, бесконтрольным применением медикаментозных средств, пассивным и активным курением, широким использованием средств бытовой химии, психоэмоциональными стрессами [4]. Эпидемиологические исследования выявляют также высокую частоту встречаемости коморбидных состояний: бронхиальной астмы и аллергического ринита, бронхиальной астмы и атопического дерматита у одних и тех же пациентов. Бронхиальная астма в сочетании с этими заболеваниями протекает гораздо тяжелее, с частыми обострениями, требующими большего объема медикаментозного лечения, что увеличивает расходы на лечение.

Бронхиальная астма у детей в большинстве случаев является атопическим заболеванием с IgE-опосредуемой патогенетической основой. Под действием генетических и средовых факторов у больных бронхиальной астмой формируется хроническое персистирующее воспаление в дыхательных путях, в развитии которого принимают участие многие клетки иммунной системы. Хроническое воспаление связано с гиперреактивностью дыхательных путей, которое приводит к повторяющимся эпизодам: свистящих хрипов, нарушенного дыхания, чувства давления, тяжести в грудной клетке, кашля в особенности ночью или ранним утром. Гетерогенность заболевания и неодинаковый ответ на фармакотерапию у детей с бронхиальной астмой позволили выделить различные ее клинические фенотипы, формирование которых может происходить с участием патофизиологических процессов на молекулярном уровне. Фенотипы бронхиальной астмы у детей на сегодняшний день включают вирус-индуцированную, аллерген-индуцированную, тяжелую астму, резистентную к фармакотерапии, а также астму физического напряжения [5].

Наши представления о бронхиальной астме постоянно меняются. В последние годы наряду с оценкой тяжести предложено оценивать контроль течения болезни. Контроль — это устранение проявлений болезни на фоне текущей базисной противовоспалительной терапии. Этот показатель включает оценку симптомов болезни, частоту и тяжесть обострений, оценку показателей функции внешнего дыхания (у детей старше 5 лет), потребность в препаратах неотложной помощи, ответ на проводимую базисную противовоспалительную терапию. Бронхиальная астма считается контролируемой, если в течение последних 4 недель у ребенка полностью отсутствуют ночные симптомы болезни и ограничения физической активности, а дневные проявления беспокоят не чаще 1 раза в неделю [6].

Внедрение в клиническую практику препаратов, обладающих противовоспалительными свойствами, позволяют улучшить течение и прогноз заболевания, значительно уменьшить число летальных случаев, обеспечить хорошее качество жизни больному ребенку и членам его семьи.

Стратегия противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей на начальном этапе определяется ее тяжестью. Базисную (противовоспалительную) терапию следуют назначать при следующих показаниях:

• если характер симптомов соответствует диагнозу «бронхиальная астма» и течение болезни не контролируется;
• и/или приступы удушья частые (три и более за сезон) или редкие, но протекают тяжело под воздействием респираторных вирусов;
• пробная (эффективная) базисная терапия помогает в сомнительных случаях для подтверждения диагноза «бронхиальная астма».

Среди лекарственных средств базисной терапии, влияющих на хроническое аллергическое воспаление в дыхательных путях, выделяют ингаляционные глюкортикостероиды (иГКС), антилейкотриеновые препараты, кромоны, пролонгированные теофиллины и антитела к IgE. В клинической практике врача аллерголога или пульмонолога достаточно часто возникает вопрос, какому лекарственному средству отдать предпочтение. И это несмотря на разработанный и предложенный в Международных и Национальных программах ступенчатый подход в терапии бронхиальной астмы (табл.). Каждая конкретная клиническая ситуация требует обоснованного, а не шаблонного подхода для выбора препарата базисной терапии для ребенка с бронхиальной астмой и предупредит возможные будущие риски (побочное действие лекарства).

Несмотря на то, что иГКС продолжают занимать важное место в терапии бронхиальной астмы, их применение может сопровождаться развитием нежелательных реакций. Низкая приверженность пациентов с бронхиальной астмой к иГКС обусловлена следующими факторами:

1. Стероидофобия, которая до сегодняшнего дня является одной из причин непринятия этих средств самим пациентом или родителями больного ребенка.
2. Монотерапия иГКС не всегда позволяет добиться полного контроля заболевания.
3. Развитие толерантности к иГКС при длительном применении.
4. Не предотвращают прогрессирование и хронизации воспалительного процесса в дыхательных путях.

В связи с этим перед врачом постоянно возникает проблема — правильно определить показания к использованию иГКС, уменьшить объем их использования за счет комбинирования с другими лекарственными средствами или применить другие противовоспалительные препараты.

В таких случаях на первой-второй ступенях терапии бронхиальной астмы используются антилейкотриеновые препараты. Применение антилейкотриеновых препаратов представляет собой общепризнанную терапевтическую практику лечения бронхиальной астмы у детей с легким течением болезни и служит в первую очередь интересам самого больного ребенка. Кроме того, ступенчатый подход предусматривает пересматривать терапию каждые 3 месяца для решения вопроса об осторожном снижении на ступень вниз от соответствующей степени тяжести заболевания. В последующем базисная терапия подбирается с учетом достигнутого контроля бронхиальной астмы.

Альтернативной терапией ингаляционным кортикостероидам может быть их комбинация с антагонистами лейкотриеновых рецепторов при среднетяжелом и тяжелом течении бронхиальной астмы и в качестве монотерапии при легком течении болезни. В последнее время антагонисты лейкотриеновых рецепторов стали широко применяться в терапии бронхиальной астмы у детей. Среди этих препаратов важное место в лечении бронхиальной астмы занимает монтелукаст (Сингуляр), который блокирует лейкотриеновые рецепторы 1-го типа, находящиеся на иммуноцитах, гладких мышцах и эндотелии слизистой оболочки дыхательных путей. Цистеинил-лейкотриены (ЦисЛТ) являются эндогенными медиаторами воспаления

и играют важную роль в аллергических заболеваниях дыхательных путей, стимулируя бронхоспазм, выработку слизи, отек и воспаление слизистой оболочки, инфильтрацию дыхательных путей эозинофилами и созревание дендритных клеток. Роль цистеинил-лейкотриенов в развитии аллергического процесса хорошо доказана. При первичном воздействии антигена происходит формирование аллергенспецифичных IgE-антител, которые связываются с высокоаффинными рецепторами на тучных клетках и базофилах. При связывании молекул IgE на поверхности тучных клеток с антигеном происходит развитие аллергической реакции и высвобождение медиаторов воспаления, например, гистамина, лейкотриенов (включая цистеинил-лейкотриены), простагландинов, тромбоксанов, а также гепарина, протеаз и фактора активации тромбоцитов воспаления. Среди этих медиаторов важную роль играют цистеинил-лейкотриены и гистамин. После воздействия аллергена в течение часа наблюдается увеличение содержания ЦисЛТ и гистамина в носовом секрете, что коррелирует с появлением симптомов: зуд и заложенность носа, чихание и ринорея. Эта ранняя фаза аллергического ответа. Через несколько часов развивается поздняя фаза аллергического ответа. Эта фаза характеризуется скоплением воспалительных клеток и высвобождением из них медиаторов (включая лейкотриены и цитокины), которые способствуют дальнейшему развитию воспалительного ответа и пролонгируют его. Во время поздней фазы реакции продукция цистеинил-лейкотриенов наблюдается одновременно с повторным появлением носовых симптомов. Таким образом, цистеинил-лейкотриены участвуют в развитии как ранней, так и поздней фазы ответа.

Применение монтелукаста (Сингуляр) достаточно эффективно при бронхиальной астме у детей. Как показали многолетние клинические наблюдения, препарат предупреждает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы, эффективен при аспириновой бронхиальной астме, предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, уменьшает проявления сопутствующего сезонного и круглогодичного аллергического ринита. В качестве монотерапии препарат может использоваться для контроля легкой бронхиальной астмы. В комбинации с ингаляционными кортикостероидами он эффективен при терапии детей с тяжелым течением бронхиальной астмы и позволяет снизить дозу гормонов. Поскольку синтез ЦисЛТ в дыхательных путях не тормозится ингаляционными кортикостероидами, назначение монтелукаста дает дополнительный положительный эффект. Он может применяться на этапе отмены или уменьшения дозы ингаляционных кортикостероидов для сохранения достигнутого контроля бронхиальной астмы. Эффективность и безопасность этого препарата доказана в многочисленных клинических исследованиях [7–9].

Хотелось бы подчеркнуть, что все эти исследования проведены с использованием оригинального препарата Сингуляр.

Предназначенный вначале для лечения бронхиальной астмы монтелукаст в настоящее время активно используется в терапии аллергического ринита и особенно эффективен у больных с бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом.

Монтелукаст (Сингуляр) применяется у детей и подростков. Разрешен с 2 лет. Выпускается в виде жевательных таблеток (4 мг, 5 мг, 10 мг в зависимости от возраста). Назначается 1 раз на ночь. Длительность курсового лечения от 1–3 месяцев и более.

Таким образом, монтелукаст (Сингуляр) — это:

• высокоэффективный препарат для контроля бронхиальной астмы;
• удобен в применении, прежде всего у детей;
• может применяться в качестве препарата первой линии терапии бронхиальной астмы;
• является альтернативой:
  • повышению дозы иГКС;
  • применению других препаратов для контроля бронхиальной астмы;
• обладает отличным профилем безопасности;
• быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте;
• биодоступность его составляет 64%, причем прием пищи не влияет на его биодоступность;
• максимальная концентрация в крови (С_max) достигается через 3 часа после приема препарата. У детей (после приема жевательной таблетки 5 мг) биодоступность — 73% и С_max достигается через 2 часа после приема.

В последнее время интерес к данному препарату резко возрос. Расширены показания к его применению у детей с различными фенотипами бронхиальной астмы. Монтелукаст рекомендуется при особом фенотипе: бронхиальной астме в сочетании с ожирением. Отложение жировой ткани в области грудной клетки и брюшной полости приводит к ограничению легочных объемов и усиливает воспаление в нижних дыхательных путях и влияет на течение болезни. Бронхиальная астма + ожирение снижают возможность контроля, меняют ответ на прием ингаляционных кортикостероидов и приводят к утяжелению течения заболевания. Обсуждается положительное влияние данного препарата на течение бронхиальной астмы, сопровождающейся ожирением. Этот фенотип бронхиальной астмы делает обоснованным применение монтелукаста.

Терапия монтелукастом имеет определенные преимущества у курящих подростков с бронхиальной астмой как в отношении улучшения функции легких, так и достижения контроля. Препарат может применяться у них как в качестве монотерапии при легком течении бронхиальной астмы и у больных с низкой приверженностью к ингаляционным кортикостероидам, а также дополнительной терапии, усиливающей влияние ингаляционных кортикостероидов у курящих подростков со среднетяжелым течением заболевания.

Таким образом, монтелукаст (Сингуляр) используется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы у детей начиная с 2 лет, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания, лечение аспирин-чувствительных пациентов с бронхиальной астмой и предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Облегчение симптомов аллергического ринита (сезонного и круглогодичного) у детей начиная с 2-летнего возраста

Следует обратить внимание на то, что монтелукаст в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета2-агонисты короткого действия). Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения астмы. Дозу иГКС, применяемых одновременно с монтелукастом, можно постепенно снижать под наблюдением врача, им нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные ГКС.

Больные с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным препаратам не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, так как он, улучшая дыхательную функцию у больных атопической бронхиальной астмой, не может полностью предотвратить вызванную у них бронхоконстрикцию.

Препарат обладает высоким профилем безопасности, однако у некоторых пациентов на фоне его применения могут отмечаться нарушение внимания, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство и тремор, сомнамбулизм, тревожность, депрессия. Однако эти нежелательные лекарственные реакции встречаются очень редко (< 1/10000).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно используют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.

Монтелукаст является дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров. Комбинированное лечение с иГКС обеспечивает дополнительный терапевтический эффект больным, применяющим иГКС. По достижении стабилизации состояния можно начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероида под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных глюкокортикостероидов, однако резкая замена иГКС на монтелукаст не рекомендуется.

Таким образом, наличие различных противоастматических средств расширяет возможности фармакотерапии бронхиальной астмы у пациентов. При выборе препарата базисной терапии следует учитывать фенотипы бронхиальной астмы, тяжесть заболевания и приверженность больных к данной терапии.

Литература

1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М., 2008, 2013.
2. Кондюрина Е. Г., Елкина Т. Н., Филатова Т. А. Аллергологическая помощь детям — проблемы и пути их решения. В кн.: Аллергические заболевания у детей — от эпидемиологии к терапии / Под ред. А. Н. Евстропова. Новосибирск, 2000. С. 5–18.
3. Геппе Н. А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 2012, т. 91, № 3, с. 76–82.
4. Балаболкин И. И., Булгакова В. А. Бронхиальная астма у детей. Из-во «Медицинское информационное агентство», 2015. 144 с.
5. Global atlas of asthma. Published by the Ruropean Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2013. 179 p.
6. International consensus on (ICON) pediatric asthma. John Wiley&Sons A/S. 2012.
7. Геппе Н. А., Малахов А. Б., Старостина Л. С. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении легкой и среднетяжелой бронхиальной астмы у детей раннего возраста // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2012, № 3, с. 16–21.
8. Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1–13.
9. Pelkonen A. S., Malmstrom K., Sarna et al. The effect of montelucast on respiratory symptoms and lung function in wheezy infants // Eur Respir J. 2013; 41: 664–670.

В. А. Ревякина, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва

Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.