Акне (угри, аcne vulgaris) — одно из наиболее распространенных хронических рецидивирующих заболеваний кожи, возникающее у 80% подростков и в большинстве случаев являющееся физиологической нормой. Однако у части больных акне проявляются глубокими воспалительными элементами, возникают и рецидивируют в детском или во взрослом возрасте, чаще на фоне патологических состояний, обусловленных гиперандрогенемией [1, 2].

Основными этиологическими факторами этого заболевания являются генетически обусловленная на уровне кожи гиперандрогения и генетически детерминированный тип секреции сальных желез. Известны факторы, которые способствуют реализации генетической предрасположенности и более тяжелому течению акне. К ним относят: комедогенные косметические средства, неправильный уход за кожей (косметические акне), плотно сидящие головные уборы, трение от лямок рюкзака (механические акне), эндокринные расстройства, чаще связанные с гиперандрогенемией (врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром поликистозных яичников и др.), особенности питания пациента (чрезмерное употребление пищи с повышенным содержанием углеводов), прием медицинских препаратов (глюкокортикостероиды, анаболические гормоны, некоторые противоэпилептические препараты, витамины группы В) [3].

Известно четыре взаимно влияющих друг на друга звена патогенеза акне:

1) увеличение продукции кожного сала;
2) воспаление;
3) избыточный фолликулярный гиперкератоз;
4) размножение Propionibacterium acnes (P. acnes).

Исследования последних лет продемонстрировали, что воспалительные реакции в сально-волосяном фолликуле предшествуют гиперкератозу. Цитокины, вырабатываемые CD4+ Т-клетками и макрофагами, действуют на эндотелиальные клетки, которые в свою очередь выделяют воспалительные медиаторы, такие как молекулы-1 сосудисто-клеточной адгезии (VCAM-1), молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-DR, запуская воспалительную реакцию в сосудах вокруг сально-волосяного фолликула [4].

P. acnes также способствуют воспалению в сальной железе и в фолликулярном канале. Доказано, что P. acnes активирует toll-подобные рецепторы 2-го типа на моноцитах и нейтрофилах [5]. Стимуляция toll-подобных рецепторов 2-го типа приводит к образованию провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкинов-12 и 8 и фактора некроза опухолей. По данным G. F. Webster (1998) генетически детерминированной чувствительностью иммунных клеток к P. acnes можно объяснить, почему некоторые пациенты страдают воспалительными формами акне, а другие только комедональными акне [6].

При формировании акне нарушается кинетика кератиноцитов в выводных протоках сальных желез и фолликулярного канала, происходит изменение взаимосвязанных процессов — пролиферации, дифференцировки, миграции клеток и их слущивания. Возникает фолликулярный гиперкератоз, образуются «микрокомедоны», которые клинически не определяются, а затем и комедоны. При гиперкератозе инфраинфундибулюма (проксимальный отдел фолликулярного канала) выводное отверстие расширено, открыто, поэтому образуется открытый черный комедон, а при гиперкератозе акроинфундибулюма (дистальный отдел фолликулярного канала) формируется закрытый белый комедон [7].

Избыток кожного сала является еще одним ключевым фактором развития акне. Секреция кожного сала регулируется рядом различных гормонов и медиаторов, чаще всего ее считают индикатором андрогенной активности. Рецепторы к андрогенам экспрессированы преимущественно в базальных себоцитах. На поверхности себоцитов и в цитоплазме находится фермент 5 альфа-редуктаза 1-го типа, который превращает свободный тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ) [7, 8]. ДГТ более активно, по сравнению с тестостероном, взаимодействует с рецепторами андрогенов в себоците. После связывания его с рецептором ДГТ перемещается в ядро? ?и инициирует транскрипцию андроген-чувствительных генов, что приводит к усилению синтеза жирных кислот, триглицеридов, сквалена и холестерина. Установлено, что увеличение размера сальной железы пропорционально активности фермента 5 альфа-редуктазы 1-го типа.

Кроме этого, андрогены оказывают свое действие на сальные железы, увеличивая пролиферацию себоцитов и производство липидов через SREBP (стерол регуляторный элемент-связывающий протеин) [9]. Факторы подсемейства SREBP являются центральным звеном регуляции гомеостаза холестерина в клетке. В экспериментах было показано, что подавление SREBP снижает синтез липидов в себоците до 50%.

В сальных железах присутствуют рецепторы не только к андрогенам, но и к меланокортинам (адренокортикотропный и меланоцитостимулирующий гормоны), к инсулиноподобному фактору роста-1 (ИФР-1), который является важнейшим эндокринным посредником соматотропного гормона в периферических тканях. Существуют доказательства того, что ИФР-1 наряду с фактором роста эпидермиса, фактором роста кератиноцитов способствует увеличению размеров сальной железы [10], а меланокортины являются маркерами дифференцировки себоцитов [11].

Известно, что избыточное салоотделение обнаруживают у лиц с повышенным тонусом вегетативной нервной системы. Усиление тонуса вегетативных нервных волокон, иннервирующих мышцу, поднимающую волос, приводит к более быстрому опорожнению кожного сала из сальных желез, связанных с волосяным фолликулом. Кроме этого, салоотделение возрастает при различных поражениях коры и подкорковых структур головного мозга (инсульт, энцефалит, паркинсонизм, диэнцефальные нарушения), а также у больных с психическими заболеваниями (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия) [12].

Последние десятилетия большое значение в регуляции секреции сальных желез придается нейропептидам, рецепторы к которым выявлены на себоците. На себоцитах экспрессированы рецепторы к нескольким нейропептидам: кортикотропин-рилизинг-гормону, меланокортину, вазоактивному интестинальному пептиду, субстанции Р. Эти рецепторы, связываясь с лигандами, стимулируют липогенез, метаболизм гормонов в себоците и выработку воспалительных цитокинов [13].

Условия, которые возникают в сально-волосяном фолликуле при его окклюзии роговыми массами, являются оптимальными для размножения резидентной анаэробной липофильной микрофлоры. P. acnes активно развиваются в анаэробных условиях, поэтому в открытых и закрытых комедонах, где они получают питательный субстрат и благоприятные условия для размножения, количество микроорганизмов значительно возрастает и метаболическая активность их увеличивается. Эти микроорганизмы хотя и являются представителями нормальной флоры кожи, в таких условиях, обильно размножаясь, выделяют много веществ, повреждающих стенки протоков и желез, содержимое которых не имеет свободного выхода [3, 7, 14].

Классификация МКБ X [2]

• L70.0 Угри обыкновенные [acne vulgaris].
• L70.1 Угри шаровидные.
• L70.2 Угри осповидные.

Угри некротические милиарные.

• L70.3 Угри тропические.
• L70.4 Детские угри.
• L70.5 Acne excoriee des jeunes filles.
• L70.8 Другие угри.
• L73.0 Угри келоидные.

Наиболее полной, учитывающей возрастные особенности и формы течения акне, считается клиническая классификация, предложенная Plewig и Kligman в 1993 г. [14].

1. Юношеские угри (acne juveniles):

а) комедоны (acne comedonica);
б) папулопустулезные угри (acne papulopustulosa);
в) узловато-кистозные угри (acne nodulocystica);
г) молниеносные угри (acne fulminans).

2. Угри взрослых (acneadultorum):

а) поздние угри (acne tarda);
б) инверсные угри (acne inversa; hidradenitis suppurativa);
в) «bodybuilding acne»;
г) конглобатные угри (acne conglobata);
д) pyoderma faciale.

3. Угри детского возраста (childhoodacne):

а) угри новорожденных (acne neonatorum);
б) угри детей (acne infantum).

4. Угри, вызванные экзогенными причинами (acne venenata, cosmetic acne, contact acne).

5. Угри, вызванные механическими факторами (acne mechanica).

6. Акнеформные высыпания.

По степени тяжести акне подразделяют на:

1) комедональные акне;
2) папулопустулезные акне легкой и средней степени тяжести;
3) папулопустулезные акне тяжелые/узловатые акне средней степени тяжести;
4) тяжелые узловатые акне (конглобатные акне).

Клиническая картина

Клиническая картина акне новорожденных чаще проявляется единичными или множественными поверхностными папулопустулами, реже закрытыми и открытыми комедонами и милиумами. Возникают у 20–50% детей на фоне гормонального криза новорожденных и в большинстве случаев самостоятельно регрессируют без следа в течение 2 недель.

Детские акне наблюдаются редко. Они могут быть продолжением персистирующих акне новорожденных или возникать впервые во втором полугодии жизни и существовать до 3–4, реже до 5 лет. Причина появления акне в этот период жизни не всегда ясна, в младенческом возрасте нет физиологических причин формирования акне. Часто акне в этом возрасте связано с гипер­андрогенемией. Гиперпродукция андрогенов может возникнуть, например, при врожденной гиперплазии коры надпочечников, вирилизирующих опухолях и др. Таким образом, для этой возрастной категории пациентов обязательной является консультация эндокринолога.

Клинически младенческие и детские акне чаще проявляются сочетанием воспалительных и невоспалительных высыпаний, реже только комедонами. Степень воспалительных акне может варьировать от поверхностных папулопустулезных до тяжелых конглобатных форм. Известно о неблагоприятном прогностическом значении детских акне. У лиц, перенесших акне в младенчестве, в пубертатном возрасте могут развиваться тяжелые формы акне [15].

Юношеские акне начинаются в препубертатный период с себореи и единичных комедонов, чаще локализованных в области центральной части лица (нос, лоб, подбородок).

У основной части пациентов, находящихся в пубертатном периоде, акне носит физиологический, ограниченный характер и легкую степень тяжести. Процесс проявляется умеренной себореей, закрытыми и открытыми комедонами, а также единичными милиарными папулопустулами, которые регрессируют без рубцовых изменений.

Примерно в 15–20% случаев юношеских акне тяжесть течения заболевания более выражена, что доставляет пациентам глубокие переживания и физические страдания, требует специального медикаментозного лечения, адекватного тяжести заболевания, побуждает пациентов обратиться к врачу.

При средней степени тяжести процесс характеризуется множественными комедонами, папулопустулами, узловыми элементами, которые могут сопровождаться формированием рубцов, поствоспалительных пятен.

Акне тяжелой степени проявляются, наряду с комедонами, глубокими воспалительными узлами. Количество таких воспалительных элементов может варьировать от единичных до множественных, сливающихся между собой в инфильтрированные очаги с формированием фистул и свищевых ходов, а затем разрешающихся тяжелыми, чаще атрофическими рубцами. Для диагностирования у пациента акне тяжелой степени и назначения адекватного степени воспаления лечения достаточно одного конглобатного элемента [16].

Акне взрослых могут быть продолжением высыпаний, существовавших с пубертатного возраста, или возникать через несколько лет после окончания юношеских акне, а в некоторых случаях, чаще у женщин, начало заболевания может приходиться на зрелый возраст (поздние акне). Поздно появляющиеся и персистирующие акне вызывают особый интерес специалистов, хотя нет четкого согласия о том, с какого возраста относить пациентов к этой группе и в каком возрасте должно закончиться естественное течение «физиологических» акне [17].

Гиперандрогенные акне у больных женского пола появляются при синдроме поликистоза яичников, врожденной гиперплазии коры надпочечников, вирилизирующих опухолях яичников и надпочечников, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, болезни Иценко–Кушинга и т. д. Таким образом, необходимо дифференцировать акне, развившиеся в условиях физиологического пубертата, и акне, связанные с патологическими гиперандрогенными состояниями [2, 3, 16].

Диагностика

Диагноз «акне» устанавливается клинически. При наличии у женщин дисменореи, гирсутизма и других признаков гиперандрогенной дерматопатии необходимо гормональное исследование: на 5–7 день менструального цикла общий тестостерон и/или свободный тестостерон, дигидроэпиандростерон сульфат, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны.

В случае наличия рефрактерных к антибактериальной терапии пустул необходим посев с кожи для исключения фолликулита, вызванного грам(-) возбудителями [2, 18].

Диета

Основными диетическими мероприятиями должны являться диета с низким содержанием простых углеводов и отказ от фастфуда [18].

Лечение акне основано на принципах доказательной медицины с использованием рейтинговой схемы для оценки силы рекомендаций. Принято выделять высокий, средний и низкий уровни степени рекомендаций [2].

Рекомендации по лечению комедональных акне

Высокая степень рекомендаций:

• Нет.

Средняя степень рекомендаций:

• Топические ретиноиды (адапален).

Адапален влияет на процессы кератинизации фолликулов путем избирательного связывания специфических ядерных ?-рецепторов ретиноевой кислоты эпидермоцитов. Активация ?-рецепторов влияет на активность клеточной пролиферации, а ?-рецепторов — на процесс дифференцировки. Селективность связывания адапалена только с ядерными RAR-?-рецепторами (не взаимодействует с RAR-?) обеспечивает лучшую переносимость и минимальные побочные эффекты по сравнению с третиноином.

Адапален применяется после очищения кожи или умывания на пораженные участки кожи (лицо, туловище) 1 раз в день на ночь. Терапевтический эффект отмечается уже через 4–8 дней, стойкое клиническое улучшение — через 3 месяца, после чего необходимо применение препарата в поддерживающем режиме (2–3 в неделю) — от нескольких месяцев до нескольких лет. Особенностью препарата является возникновение шелушения кожи через 3–7 дней после начала использования, что связано с основным действием препарата на процессы кератинизации и десквамации. Это шелушение чаще всего не сопровождается раздражением и покраснением кожи и самостоятельно купируется через 10–14 дней. В период активного шелушения кожи необходимо назначение в утренние и/или дневные часы увлажнения косметическими средствами, не содержащими комедогенных веществ и ретинола [20].

Низкая степень рекомендаций:

• Бензоила пероксид.

Бензоила пероксид обладает противомикробной активностью в отношении Propionibacterium acnes и Staphylococcus epidermidis за счет окислительного эффекта свободного кислорода, оказывает кератолитическое действие. Применение бензоила пероксида не сопровождается развитием бактериальной резистентности и даже предотвращает ее появление при комбинированном сочетании с антибиотиками, в частности эритромицином. Выпускается в форме геля 2,5–5%. Применяют 1–2 раза в сутки наружно, наносят точечно на воспалительные элементы. Побочное действие: в редких случаях местное покраснение, шелушение, аллергические реакции. Не рекомендуется применение геля на кожу при повреждении ее целостности. Терапевтический эффект развивается после 4 недель лечения, стойкое улучшение — после 3 месяцев лечения.

• Азелаиновая кислота.

Азелаиновая кислота нетоксична, немутагенна и может быть назначена в период беременности и кормления грудью. Азелаиновая кислота нормализует процессы кератинизации в стенке волосяного фолликула, обладает антибактериальным (прежде всего в отношении P. acnes) и противовоспалительным действием. Крем (гель) наносят равномерно 2 раза в сутки на пораженную акне кожу. Улучшение наступает в среднем через 2–4 недели после начала лечения. Длительность курса составляет 3–4 месяца [21].

Рекомендации по лечению папулопустулезных акне (легкая и средняя степень тяжести)

Высокая степень рекомендаций:

• Комбинация адапалена и бензоила пероксида.

Адапален (0,1%) + бензоил пероксид (2,5%), гель применяется 1 раз в сутки перед сном, наносить на пораженные участки равномерно, тонким слоем, избегая попадания в глаза и на слизистую губ. Терапевтический эффект развивается через 1–4 недели лечения. Продолжительность лечения должна устанавливаться врачом на основании клинического состояния пациента. При необходимости курс лечения может составлять несколько месяцев [22].

• Комбинация клиндамицина и бензоила пероксида.

Клиндамицина фосфат, гель 1% или клиндамицина гидрохлорид, раствор для наружного применения 1%. Тонкий слой геля или раствора наносят на пораженную область кожи, 2 раза в день. Курс лечения составляет не более 6–8 недель.

Средняя степень рекомендаций:

• азелаиновая кислота; бензоила пероксид; топические ретиноиды;
• при распространенных поражениях — комбинация системных антибактериальных препаратов и адапалена;
• антибактериальные препараты:
  – доксициклин 100–200 мг в сутки перорально с общей длительностью терапии не более 8 недель, тетрациклин 1,0 г в сутки перорально с общей длительностью терапии не более 8 недель.

Применение эритромицина в настоящее время ограничено в связи с большим количеством резистентных штаммов P. acnes [2, 23].

Низкая степень рекомендаций:

• монотерапия голубым светом; комбинация эритромицина и третиноина; комбинация изотретиноина и эритромицина; цинк перорально;
• при распространенных поражениях — комбинация системных антибактериальных препаратов с бензоила пероксидом или адапаленом.

Рекомендации по лечению папулопустулезных акне тяжелой степени тяжести/узловатых акне средней степени тяжести

Высокая степень рекомендаций:

• монотерапия изотретиноином.

Изотретиноин 0,5 мг на кг массы тела перорально, кумулятивная доза — в диапазоне от 120 мг до 150 мг на кг массы тела, длительность лечения зависит от тяжести процесса и переносимости препарата и составляет от 16 до 24 недель.

Основные показания для назначения изотретиноина для перорального приема: тяжелые формы акне (узловатые, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии; акне в сочетании с выраженными психоэмоциональными расстройствами по поводу заболевания; склонность к заживлению акне с образованием рубцов.

Препарат является потенциальным тератогеном и обладает побочными эффектами (наиболее часто отмечаются хейлит, сухость кожи, шелушение, реже — алопеция, конъюнктивит, головная боль, артралгии и др.) [24].

Средняя степень рекомендаций:

• системные антибактериальные препараты с комбинацией адапален + бензоила пероксид или с азелаиновой кислотой.

Низкая степень рекомендаций:

• антиандрогенные препараты в комбинации с системными антибактериальными препаратами; системные антибактериальные препараты в комбинации с бензоила пероксидом.

Рекомендации по лечению узловатых/конглобатных акне

Высокий уровень рекомендаций:

• монотерапия изотретиноином.

Средний уровень рекомендаций:

• системные антибактериальные препараты с азелаиновой кислотой.

Низкий уровень рекомендаций:

• антиандрогенные препараты + системные антибактериальные препараты;
• системные антибактериальные препараты + адапален, бензоила пероксид или комбинация адапален + бензоила пероксид.

Акне — гетерогенная группа заболеваний с полиморфными высыпаниями воспалительного и невоспалительного характера, которая может возникать в различные возрастные периоды и заставлять обращаться пациентов к врачам разного профиля: к педиатрам, дерматовенерологам, косметологам, гинекологам, эндокринологам. Основной причиной развития акне являются генетические особенности кожи пациента (анатомическое строение, рецепторное, ферментное и иммунное функционирование сальных желез, сально-волосяного фолликула). Способствуют реализации генетической предрасположенности и рецидивированию акне системные эндокринные нарушения, прием некоторых медикаментозных средств, использование комедогенной косметики. Лечение акне патогенетическое, то есть каждое звено патогенеза является мишенью для терапии акне. Назначение препаратов, соответствующих форме и тяжести заболевания, с учетом особенностей обследования пациента приводит к значимому эстетическому результату, предотвращает появление рубцов и улучшает качество жизни пациентов.

Литература.

1. Collier C. N., Harper J. C., Cafardi J. A., Cantrell W. C., Wang W., Foster K. W. et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older // J Am Acad Dermatol. 2008, Jan. 58 (1): 56–59.
2. Самцов А. В., Аравийская Е. Р. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных акне. РОДВК, 2015. C. 23.
3. Zaenglein A. L., Pathy A. L., Schlosser B. J., Alikhan A., Baldwin H. E., Berson D. S. et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris // J Am Acad Dermatol. 2016, May. 74 (5): 945–973.
4. Jeremy A. H., Holland D. B., Roberts S. G., Thomson K. F., Cunliffe W. J. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation // J Invest Dermatol. 2003, Jul. 121 (1): 20–27.
5. Kim J., Ochoa M. T., Krutzik S. R. et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses // J Immunol. 2002, Aug 1. 169 (3): 1535–1541.
6. Webster G. F. Inflammatory acne represents hypersensitivity to Propionibacterium acnes // Dermatology. 1998. 196 (1): 80–81.
7. Кубанова А. А., Акимов В. Г. Дифференциальная диагностика и лечение кожных болезней. М.: Миа, 2009. 129–132 с.
8. Allen M., Grachtchouk M., Sheng H. et al. Hedgehog signaling regulates sebaceous gland development // Am. J. Pathol. 2003. 163: 2173–2178.
9. Shimano H., Horton J. D., Hammer R. E., Shimomura I., Brown M. S., Goldstein J. L. Overproduction of cholesterol and fatty acids causes massive liver enlargement in transgenic mice expressing truncated SREBP-1 a // J. Clin. Invest. 1996. 98: 1575–1584.
10. Hodak E., Gottlieb A., Anzilotti M., Krueger J. The insulin-like growth factor I receptor is expressed by epithelial cells with proliferative potential in human epidermis and skin appendages: correlation of increased expression with epidermal hyperplasia // J. Invest. Dermatol. 1996. 106: 564–570.
11. Zhang L., Li W. H. et al. Melanocortin-5 receptor: a marker of human sebocyte differentiation // Peptides. 2006. 27: 413–420.
12. Галлямова Ю. А. Себорея // Лечащий Врач. 2007. № 5. С. 23.
13. Krause K., Schnitger A., Fimmel S., Glass E., Zouboulis C. C. Corticotropin-releasing hormone skin signalling is receptor-mediated and is predominant in the sebaceous glands // HormMetab Res. 2007; 39: 166–170.
14. Plewig G., Kligman A. M. Acneiform eruptions. In: Plewig G., Kligman A. M., editors. Acne and rosacea. 2 nd ed. Berlin: Springer-Verlag; 1993.
15. Eichenfield L. F., Krakowski A. C., Piggott C., del Rosso J., Baldwin H., Friedlander S. F. et al. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne // Pediatrics. 2013, May. 131, Suppl 3: S163–186.
16. Самцов А. В. Акне и акнеиформные дерматозы. Монография. М.: OOO «Ютком», 2009. 208 с.
17. Shaw J. C., White L. E. Persistent acne in adult women // Arch Dermatol. 2001 Sep. 137 (9): 1252–1253.
18. Bottomley W. W., Cunliffe W. J. Oral trimethoprim as a third-line antibiotic in the management of acne vulgaris // Dermatology. 1993. 187 (3): 193–196.
19. Smith R. N., Mann N. J., Braue A., Makelainen H., Varigos G. A. The effect of a high-protein, low glycemic-load diet versus a conventional, high glycemic-load diet on biochemical parameters associated with acne vulgaris: a randomized, investigator-masked, controlled trial // J Am Acad Dermatol. 2007 Aug. 57 (2): 247–256.
20. Thiboutot D. M., Shalita A. R., Yamauchi P. S. et al. Adapalene gel, 0. 1%, as maintenance therapy for acne vulgaris: a randomized, controlled, investigator-blind follow-up of a recent combination study // Arch Dermatol. 2006; 142 (5): 597–602.
21. Gollnick H. P., Graupe K., Zaumseil R. P. Azelaic acid 15% gel in the treatment of acne vulgaris. Combined results of two double-blind clinical comparative studies // J Dtsch Dermatol Ges. 2004; 2: 841–847.
22. Tan J., Gollnick H. P., Loesche C. et al. Synergistic efficacy of adapalene 0. 1%-benzoyl peroxide 2. 5% in the treatment of 3855 acne vulgaris patients // J Dermatol Treat. 2011; 22 (4): 197–205.
23. Bottomley W. W., Cunliffe W. J. Oral trimethoprim as a third-line antibiotic in the management of acne vulgaris // Dermatology. 1993. 187 (3): 193–196.
24. Lee J. W., Yoo K. H., Park K. Y., Han T. Y., Li K., Seo S. J. et al. Effectiveness of Conventional, Low-dose and Intermittent Oral Isotretinoin in the Treatment of Acne: A Randomized, Controlled Comparative study // Br J Dermatol. 2010, Nov 29.

А. А. Кубанов, доктор медицинских наук, профессор
Т. А. Сысоева¹, кандидат медицинских наук
А. С. Бишарова, кандидат медицинских наук
И. Б. Мерцалова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: Данный адрес e-mail защищен от спам-ботов, Вам необходимо включить Javascript для его просмотра.