Распространенность заболеваний, сопровождающихся острой болью и требующих применения обезболивающих препаратов, в современном мире постоянно растет. К ним относятся, в частности, ревматические болезни, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, головная боль. Примерно 40% визитов к врачу общей практики обусловлены слабой и умеренной острой болью, а более 70% посещений отделений неотложной помощи происходит из-за наличия у пациента интенсивной острой боли [1]. В структуре общей заболеваемости населения Российской Федерации болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (БКМС) занимают 3-е место после болезней системы кровообращения и органов дыхания [2]. Агентство National Health Interview Survey демонстрирует следующие данные: в 2011 г. 28,4% взрослых американцев сообщали о боли в нижней части спины (БНС) в течение предыдущих опросу 3 месяцев [3].

Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при острой боли не подвергается сомнению. НПВП обладают противовоспалительной, обезболивающей и жаропонижающей активностью. Входящие в состав НПВП вещества относятся к различным химическим классам, поэтому обладают разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Обзор клинической эффективности НПВП показывает, что различные препараты данной группы обладают примерно схожей терапевтической активностью. В данной работе будут представлены различия НПВП и особое внимание будет уделено представителю НПВП нимесулиду.

Фармакологические свойства НПВП

Ингибирование синтеза простагландинов

В начале 70-х годов Vane высказал предположение, что в основе противовоспалительного действия Аспирина и аналогичных ему препаратов лежит способность ингибировать биосинтез простагладинов, путем ингибирования ответственного за их синтез фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Лишь 20 лет спустя эта гипотеза получила свое подтверждение, и стало известно, что за синтез простагландинов отвечают две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), а НПВП можно разделять с учетом селективности в отношении разных изоформ ЦОГ.

ЦОГ-1 отвечает в основном за синтез простагландинов, участвующих в процессах гомеостаза в жизненно важных органах. Именно с ингибированием ЦОГ-1 связывают хорошо известные желудочно-кишечные побочные эффекты традиционных неселективных НПВП.

Ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает противовоспалительный эффект НПВП, так как она участвует в синтезе воспалительных простагландинов.

Неселективные НПВП ингибируют обратимо или необратимо как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Большинство токсических эффектов этих препаратов связано с их способностью блокировать синтез физиологических простагландинов, необходимых для обеспечения гомеостаза в почках, желудке и тромбоцитах за счет ингибирования ЦОГ-1.

Появление на рынке в конце 90-х годов селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) давало клиницистам надежду на то, что эта группа НПВП обеспечит высокую фармакологическую эффективность при более низком уровне желудочно-кишечных осложнений. Однако ожидания были оправданы не в полной мере, в частности, получены доказательства того, что применение коксибов сопровождается увеличением частоты тромбоэмболических осложнений, что привело к выводу с рынка во всем мире таких препаратов, как рпсиофекоксиб и валдекоксиб. Кроме того, применение валдекоксиба связывают с частым развитием нежелательных кожных реакций. Кардиотоксичность коксибов объясняют блокированием синтеза простациклинов, опосредованного ЦОГ-2, что нивелирует их защитные эффекты в отношении тромбогенеза, гипертензии и атерогенеза in vivo.

НПВП классифицируют по степени селективности в отношении изоформ ЦОГ (рис. 1). Селективность в отношении ЦОГ определяется химической структурой НПВП.

Инсульт — одна из лидирующих причин заболеваемости и смертности в мире [1]. Он также является второй по распространенности причиной деменции, наиболее частой причиной развития эпилепсии у взрослых и частой причиной депрессии [1, 2]. Существуют большие различия в распространенности, заболеваемости и смертности от инсульта между странами Восточной и Западной Европы [2]. Это обусловлено различиями распространенности факторов риска (ФР) с более высоким уровнем артериальной гипертензии (АГ) и других ФР, которые приводят к большему количеству тяжелых инсультов в Восточной Европе. Значимые региональные различия также были обнаружены и в Западной Европе [2]. В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире; ежегодно регистрируется более 400 000 инсультов, летальность при которых в течение первого месяца достигает 35% [3]. Среди инсультов основную часть составляют ишемические инсульты (ИИ), повторный ИИ возникает примерно у 30% больных в период до пяти лет с момента первого инсульта, однако его риск особенно велик в первый год после заболевания [3]. Кроме этого, у пациентов с перенесенным ИИ в 2–3 раза повышен риск инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии или внезапной сердечной смерти [3, 4]. Поэтому в постинсультном периоде обосновано применение общетерапевтических принципов вторичной профилактики, направленной на предотвращение не только церебральных, но и кардиальных осложнений [3].

В течение последнего десятилетия было опубликовано множество обзоров и рекомендаций по лечению ИИ и транзиторных ишемических атак (ТИА) или специфических аспектов помощи при различных типах ИИ как отечественными, так и зарубежными экспертами [3, 5–10]. В целом все эти документы отражают многофакторный подход как к вторичной профилактике ИИ, так и к улучшению качества жизни пациентов после ИИ.

Постинсультный период

В настоящее время постинсультный период принято подразделять на четыре этапа: острый период (первые 3–4 недели); ранний восстановительный период (первые 6 месяцев); поздний восстановительный период (от 6 месяцев до 1 года) и резидуальный период (более 1 года) [11]. Основными задачами, которые приходится решать во все периоды лечения больных, перенесших инсульт, являются: восстановление нарушенных функций; профилактика повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также подбор оптимальной терапии всех сопутствующих заболеваний; бытовая и социальная адаптация к имеющемуся дефекту. В данной статье остановимся подробнее на вторичной профилактике ИИ и оптимизации сопутствующей терапии. Поскольку именно сопутствующая патология часто является ключевым фактором развития повторных ИИ, то правильная терапевтическая стратегия может существенно повлиять на прогноз у пациента.

Артериальная гипертензия

Контроль артериального давления (АД) считается одной из важнейших составляющих вторичной профилактики инсульта. Артериальная гипертензия присутствует у 70% больных, перенесших ИИ. Начинать антигипертензивную терапию, если она не была назначена раньше, рекомендуется у всех пациентов, перенесших инсульт или ТИА, с уровнем АД > 140/90 мм рт. ст., однако следует помнить, что польза от антигипертензивных препаратов у больных с уровнем АД < 140/90 мм рт. ст. не доказана.

Пересмотрены целевые значения АД, к которым следует стремиться у пациентов, перенесших инсульт: < 140/90 мм рт. ст. Следует учесть, что эти рекомендации даются с указанием на необходимость индивидуального подхода к снижению АД с учетом исходного уровня, так как при резком антигипертензивном эффекте существует опасность гипоперфузии мозга.

Оптимальная схема, включающая конкретных представителей класса антигипертензивной терапии, для постинсультных больных не установлена, так как практически не проводилось сравнительных исследований.

Тема болевых синдромов настолько часто обсуждаются во врачебном сообществе, что, кажется, не осталось никаких «белых пятен» в этой проблеме. Однако снова и снова мы продолжаем говорить о неэффективности обезболивания, о хронификации боли, о необходимости выбора эффективного и безопасного комплекса лечения. Современная медицина переживает важный этап становления знаний, что выражается в переходе от нозоцентрического к адаптационному подходу в понимании проблемы здоровья и болезни; возникает необходимость целостного рассмотрения человека в единстве его биологических, психологических и социальных свойств, что осуществляется в рамках «биопсихосоциальной» модели боли [1, 2].

Ноцицептивная боль в структуре хронических алгических синдромов занимает одно из первых мест по распространенности и наблюдается практически у всех людей в различные периоды их жизни. По разным литературным данным от 20% до 50% людей повсеместно страдают от хронического болевого синдрома, связанного с поражением опорно-двигательного аппарата [3]. Проведенное широкомасштабное исследование, включавшее 46 394 респондента из Европы и Израиля, показало, что 60% опрошенных страдают хронической болью продолжительностью от 2 до 15 лет, 21% — более 20 лет; из них 40% страдают от боли в суставах, среди которых 42% занимает ревматоидный артрит (РА) совместно с остеоартрозом (ОА).

Несмотря на широкий арсенал медикаментозных средств, призванных облегчить хроническую боль у пациентов, многие больные продолжают испытывать сильнейшие боли в спине и суставах. Например, проведенное широкомасштабное исследование в 27 городах России показало, что из 1504 пациентов с РА 88,8% вынуждены регулярно принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), поскольку испытывают выраженные суставные боли, средняя интенсивность которых составляет 58,1 ± 22,6% по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) [4].

Ноцицептивная система представляет собой сложноорганизованную сеть нейронов, отвечающих на повреждающие стимулы и располагающихся в спинномозговых ганглиях и различных структурах центральной нервной системы (ЦНС), начиная от задних рогов спинного мозга, заканчивая корой больших полушарий. Cчитается, что при ноцицептивной боли главными патофизиологическими механизмами являются воспаление и мышечный спазм [5]. Клиническими маркерами ноцицептивной боли считается ее ноющий, тянущий или тупой характер дескрипторов.

Клиническими субстратами ноцицептивной боли является не только воспаление синовиальной оболочки сустава, но и поражение периартикулярных тканей (связок, cухожилий, фасций, мышц). Вовлечение в патологический процесс периартикулярных тканей и связанный с ним болевой синдром могут становиться ведущим клиническим проявлением заболевания. Механизм вовлечения периартикулярных тканей может осуществляться как по дегенеративному, так и по воспалительному пути.

Cущественное значение в формировании хронической ноцицептивной боли имеет поражение мышц, которое клинически может проявиться миопатией/миалгией. Например, в проведенном исследовании V. Agrawal и cоавт. вовлечение мышц в патологический процесс при РА проявляется в 60,9% случаев. Некоторые авторы придерживаются мнения, что поражение мышц изначально связано с локальным спазмом, который представляет компенсаторную реакцию, направленную на ограничение воспаленного участка cустава и окружающих его мышц. При этом происходит стимуляция самих ноцицепторов воспаленных мышц, в спазмированных мышечных волокнах развивается ишемия, вызывающая вазомоторные и нейродистрофические изменения в тканях, что еще больше усиливает активацию ноцицепторов мышц. Cпазмированная мышца становится источником дополнительной болевой импульсации, что ведет к усиливающемуся мышечному спазму, формируется порочный круг боль–мышечный спазм–боль [6–10].

Тревога — хорошо знакомое каждому человеку состояние, возникающее при появлении опасности и проявляющееся неопределенным ощущением беспокойства, ожиданием неблагоприятного развития событий, потливостью ладоней, нервной дрожью, сердцебиением. Физиологическая тревога — важная сигнальная система, предупреждающая индивидуума об угрожающих изменениях в организме или внешнем мире. Ее предназначение — адаптация, мобилизация всех сил организма для быстрого изменения поведения и приспособления к изменившимся условиям существования. Физиологическая тревога соответствует ситуации, которая ее вызвала, и исчезает после прекращения действия стрессорного фактора. Однако у некоторых лиц тревога может персистировать, «отрываясь» от вызвавшей ее причины, и приобретать патологические характеристики (табл. 1). Патологическая тревога утрачивает адаптационные возможности и, напротив, ухудшает ежедневное функционирование больного, приводя к значительному снижению качества жизни.

Патологическая тревога — самый распространенный из негативных аффектов в популяции людей. По данным эпидемиологических исследований в общей популяции частота встречаемости тревожных расстройств на протяжении жизни составляет до 43,5%, а в России этот показатель достигает 45,9% [1]. Поэтому совершенно очевидно, что врачи различных специальностей имеют дело с патологической тревогой, которая находится в различных причинно-следственных отношениях с основным заболеванием [2, 3].

Большинство пациентов, страдающих тревожным расстройством, испытывают неприятные полиморфные соматические симптомы. Именно эти жалобы являются основной причиной обращения пациентов к специалистам разных терапевтических специальностей. Вместе с тем психоэмоциональные симптомы могут не осознаваться больным или расцениваться как нормальная реакция на «непонятное» болезненное состояние. Грань между «нормальным» ответом на стресс и патологическим тревожным расстройством часто весьма размыта, и человеку трудно понять, когда необходимо обратиться за профессиональной помощью. Эти субсиндромально выраженные тревожные нарушения наиболее трудны для диагностики, часто остаются нелечеными, при этом оказывая крайне негативное влияние на качество жизни пациента и окружающих его лиц. По крайней мере, следует обратиться к врачу, когда беспокойство по поводу обыденных событий не поддается контролю. Например, когда помимо нервозности, суетливости, нарушения концентрации внимания, раздражительности, наблюдаются нарушение сна, головокружение, тахикардия, эпигастральный дискомфорт, сухость во рту, потливость, головная боль, озноб и другие симптомы вегетативной дисфункции.

Стресс является составной частью жизни каждого человека, и без него нельзя обойтись, также как без еды и питья. Стресс, по мнению Г. Селье, создает «вкус к жизни». Весьма важно и его стимулирующее, созидательное, формирующее влияние в сложных процессах работы и обучения. Однако стрессовые воздействия не должны превышать приспособительные возможности человека, в противном случае могут возникнуть ухудшение самочувствия и даже заболевания — соматические или невротические. Уже Селье и его последователи рассматривали болезненную стрессорную реакцию как плюрикаузальный синдром. Действительно, степень выраженности реакции на стресс одной и той же силы может быть различной и зависит от многих факторов: пол, возраст, структура личности, уровень социальной поддержки, разного рода обстоятельства.

Инсомния как заболевание или как симптом другого заболевания встречается у 25% среди взрослого населения [1, 2]. Многочисленные факторы могут вызывать и поддерживать нарушения сна у значительного процента пациентов зрелого возраста, включая потерю профессиональной занятости, проблемы со здоровьем, утраты близких людей и изменения в циркадианных ритмах. Изменение паттерна сна может быть частью нормального процесса старения, но многие нарушения связаны с текущими или латентными заболеваниями центральной нервной системы, в первую очередь с цереброваскулярной недостаточностью. Хроническое прогрессирующее сосудистое поражение головного мозга, в основе которого лежит церебральная микроангиопатия — наиболее частая форма цереброваскулярной болезни. Спектр субъективных жалоб у этой категории больных чрезвычайно разнообразен. При этом жалобы на нарушение сна и снижение работоспособности являются самыми распространенными. В то же время клиницистам свойственно рассматривать жалобу на нарушение сна в рамках общего старения организма, игнорируя возможные другие причины инсомнии, что, безусловно, сказывается на эффективности терапии этого симптома.

Привычные для пожилых людей и кажущиеся безобидными нарушения сна не только приводят к ухудшению качества жизни, усугублению когнитивных нарушений и психологических проблем, но и влияют на прогрессирование церебральной микроангиопатии и смертность. В настоящее время абсолютно понятно, что сон это функция мозга и сон влияет на функции головного мозга, способствуя прогрессированию церебральной патологии с помощью различных прямых и косвенных механизмов. В первую очередь циркадианные изменения в цикле сон–бодрствование могут увеличить риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф.

Этиология расстройств сна, ассоциированных с цереброваскулярной болезнью

Всемирная организация здравоохранения определяет бессонницу (инсомнию) как неоднократные трудности засыпания, поддержания сна, уменьшения продолжительности сна и/или нарушения качества сна, приводящие к нарушению обыденной активности в дневное время. Важно отметить, что вышеописанные нарушения сна не должны быть связаны с временным ограничением сна из-за внешних событий и/или плохими условиями для сна. Бессонница классифицируется на следующие категории: 1) транзиторная, длящаяся менее 1 недели; 2) краткосрочная, продолжительностью от 1 до 4 недель; 3) хроническая, длительностью более 1 месяца [3]. Хроническая бессонница может иметь первичный или вторичный характер, и ее распространенность в популяции напрямую зависит от возраста и наличия хронических соматических и психических расстройств [4]. Причины нарушения сна у сосудистых больных весьма разнообразны и включают как первичные, так и вторичные хронические инсомнии.

Среди первичных инсомний, ассоциированных с возрастом и церебральной микроангиопатией, наиболее часто встречаются две категории нарушений сна: апноэ во сне и периодические движения конечностями во сне (ПДКС). Эти расстройства могут способствовать проявлению цереброваскулярной болезни и могут возникать как вследствие цереброваскулярных событий [5].

Синдром апноэ во сне — периодическое прекращение дыхания во сне — может иметь обструктивное (окклюзия верхних дыхательных путей), центральное (первичные неврологические заболевания) или смешанное происхождение. Заподозрить у пациента синдром апноэ во сне возможно при наличии трех и более следующих признаков: указания на остановки дыхания в период сна; громкий, прерывистый храп; повышенная дневная сонливость; учащенное ночное мочеиспускание; жалобы на длительное нарушение ночного сна (более 6 мес); артериальная гипертензия (особенно ночная и утренняя); ожирение 2–4 ст. Поскольку пробуждение способствует разрешению обструктивных апноэ, этой категории пациентов противопоказаны седативные и гипнотические препараты. Кроме того, эти препараты расслабляют мышцы глотки, что также учащает апноэ.